患者女，51岁。因双眼视力下降1年于2020年8月到吉林大学第二医院眼科就诊。患者20年前曾确诊为系统性红斑狼疮，口服泼尼松（由初始剂量50 mg/d逐渐减量至5 mg/d）至今；口服磷酸氯喹250 mg/d至就诊前3个月，因出现双眼视物模糊后自行停药。病程期间未遵医嘱进行内科及眼科随访观察。眼科检查：右眼、左眼视力分别为0.8、1.0；右眼、左眼眼压分别为18、16 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。双眼角膜上皮下呈“漩涡”样物质沉积（图1A，1B），晶状体混浊，其余眼前节检查未见异常。双眼后极部色素脱失，以视盘周围及黄斑中心凹颞侧为重，黄斑区呈“牛眼”样改变，视网膜动脉变细（图1C，1D）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼后极部视网膜色素上皮（RPE）层反射减弱，光感受器层反射消失，脉络膜反射增强，仅中心凹下视网膜及脉络膜结构尚可（图1E，1F）。眼底自身荧光（FAF）检查，双眼黄斑区及下方血管弓处见弱自身荧光改变，以视盘周围及中心凹颞侧为重，外围片状强自身荧光区（图1G，1H）。视野检查，双眼中心视野缺损（图1I，1J）。视网膜电图（ERG）检查，双眼全视野ERG六项反应均明显降低，以明适应视锥细胞反应下降为著。图形视觉诱发电位检查，双眼P100波潜伏期正常，振幅重度下降。结合患者用药史及眼部改变特征，诊断：氯喹中毒性眼病。建议患者停用磷酸氯喹，请风湿免疫科调整治疗方案，定期眼科复诊。

图1 氯喹中毒性眼部损害患者眼部检查像。1A、1B分别示右眼、左眼裂隙灯显微镜像。双眼角膜上皮下呈“漩涡”样物质沉积。1C、1D分别示右眼、左眼彩色眼底像。双眼后极部色素紊乱，视网膜动脉变细。1E、1F分别示右眼、左眼光相干断层扫描像。双眼后极部视网膜色素上皮层萎缩，光感受器层消失，脉络膜反射增强。1G、1H分别示右眼、左眼眼底自身荧光像。双眼黄斑区、下方血管弓以及视盘周围见弱自身荧光改变，外围片状强自身荧光区。1I、1J分别示右眼、左眼视野检查像。双眼中心视野缺损

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讨论 氯喹类药物包括磷酸氯喹（又称氯喹）和羟氯喹等，同属4-氨基喹诺酮类衍生物，最初用于治疗疟疾。随着其免疫调节活性的发现，目前临床常用于皮肤病、自身免疫性疾病的治疗^[1]。此类药物最常出现的不良反应是胃肠道症状和神经系统症状，如头痛、恶心，腹痛、腹泻等。眼部的毒性主要表现在角膜药物沉积和视网膜损害。角膜上皮的药物沉积是氯喹中毒最早出现的体征之一，裂隙灯显微镜下可见沉着物呈放射状或“漩涡”样聚集于角膜中央下方，该体征常在停止服用氯喹类药物一段时间后消失，不会引起患者视力减退^[1]。视网膜的改变主要源于氯喹对RPE的损害，一般最早发生于黄斑中心凹旁^[2]。美国眼科学会《氯喹和羟基氯喹视网膜病变筛查建议（2016年修订版）》指出，亚洲患者服用氯喹类药物后眼部损伤多出现在黄斑区外，部分患者视野表现甚至与青光眼患者相似，因此亚洲患者需要更宽的视野测试模式（24-2/30-2）^[3]。因患者中心凹旁色素缺失，黄斑区呈“牛眼”样外观。随着药物剂量的积累，对RPE的损伤范围扩大，晚期可造成广泛的视网膜病变。氯喹类药物导致患者眼部损伤的机制尚不明确，目前亦无有效的治疗方案，应引起临床医生的重视^[4]。Schrezenmeier和Dörner^[5]认为，氯喹对色素颗粒有特殊的亲和力，容易沉积在患者的RPE层和葡萄膜层。Tehrani等^[1]研究表明，氯喹在患者体内代谢的过程中，在RPE层不断沉积并形成不可逆的复合物，这些复合物的沉积影响RPE细胞和光感受器细胞的代谢，导致RPE细胞迁移和光感受器细胞凋亡。

本例患者持续服用高剂量（250 mg/d）氯喹20年，累计摄入量约1800 g。双眼角膜上皮出现“漩涡”样物质沉积，眼底可见中心凹周围“牛眼”样改变并伴有黄斑区及下方血管弓处大范围RPE脱色素改变。虽然黄斑“牛眼”样改变亦可见于黄斑营养不良、视网膜色素变性等疾病，但患者有20年的氯喹服用史，且无遗传性黄斑病变等家族病史，故支持氯喹中毒性眼病的诊断。既往曾有文献报道过氯喹中毒性眼部损伤的病例，但多为视网膜病变^[4,6]。因停药或减量后角膜药物沉积可逐渐吸收，故角膜损害的报道较少。而像本例患者这样，角膜和视网膜在服药后均出现损害的情况较为少见。

美国眼科学会《氯喹和羟基氯喹视网膜病变筛查建议（2016年修订版）》^[3]指出，高剂量和长时间服用氯喹是引起视网膜病变的最重要危险因素，其推荐氯喹的使用剂量为≤2.3 mg/（kg·d）。按照推荐剂量，5年以下的毒性风险低于1%，10年以上的毒性风险低于2%，但20年后会上升到近20%。因此建议患者在使用氯喹前先行黄斑疾病的筛查，对于已患有黄斑疾病者不建议使用该药物，即使按照推荐剂量服用的患者也应在连续服用5年后每年定期进行一次眼底检查。

在本例患者的治疗过程中，虽然系统性红斑狼疮的病情维持稳定，但患者没有按照医嘱进行定期的眼科检查，没能早期发现氯喹的视网膜毒性改变进而停用该药物，最终导致RPE的损害不断扩大。由于氯喹排泄率低且在患者肝脏内蓄积，所以其毒性作用是持续的。本例患者眼底自身荧光检查可见双眼后极部视网膜在脱色素病变区弱自身荧光病灶的周围有强自身荧光病灶，提示这部分视网膜RPE功能的异常，推测视网膜损害有进一步扩大的可能。同时，我们也观察到其后极部RPE损害广泛，且更倾向于视网膜下方。目前该现象的发生机制尚不明确。

目前，氯喹导致的视网膜损害尚无有效的治疗方法。防治的重点在于定期的眼科观察随访，早发现、早治疗。因此，在氯喹类药物在临床上广泛应用的同时，需要眼科医生与内科医生的紧密合作，加强患者教育和随访工作，避免严重不良反应的发生。

患者女，51岁。因双眼视力下降1年于2020年8月到吉林大学第二医院眼科就诊。患者20年前曾确诊为系统性红斑狼疮，口服泼尼松（由初始剂量50 mg/d逐渐减量至5 mg/d）至今；口服磷酸氯喹250 mg/d至就诊前3个月，因出现双眼视物模糊后自行停药。病程期间未遵医嘱进行内科及眼科随访观察。眼科检查：右眼、左眼视力分别为0.8、1.0；右眼、左眼眼压分别为18、16 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。双眼角膜上皮下呈“漩涡”样物质沉积（图1A，1B），晶状体混浊，其余眼前节检查未见异常。双眼后极部色素脱失，以视盘周围及黄斑中心凹颞侧为重，黄斑区呈“牛眼”样改变，视网膜动脉变细（图1C，1D）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼后极部视网膜色素上皮（RPE）层反射减弱，光感受器层反射消失，脉络膜反射增强，仅中心凹下视网膜及脉络膜结构尚可（图1E，1F）。眼底自身荧光（FAF）检查，双眼黄斑区及下方血管弓处见弱自身荧光改变，以视盘周围及中心凹颞侧为重，外围片状强自身荧光区（图1G，1H）。视野检查，双眼中心视野缺损（图1I，1J）。视网膜电图（ERG）检查，双眼全视野ERG六项反应均明显降低，以明适应视锥细胞反应下降为著。图形视觉诱发电位检查，双眼P100波潜伏期正常，振幅重度下降。结合患者用药史及眼部改变特征，诊断：氯喹中毒性眼病。建议患者停用磷酸氯喹，请风湿免疫科调整治疗方案，定期眼科复诊。

图1 氯喹中毒性眼部损害患者眼部检查像。1A、1B分别示右眼、左眼裂隙灯显微镜像。双眼角膜上皮下呈“漩涡”样物质沉积。1C、1D分别示右眼、左眼彩色眼底像。双眼后极部色素紊乱，视网膜动脉变细。1E、1F分别示右眼、左眼光相干断层扫描像。双眼后极部视网膜色素上皮层萎缩，光感受器层消失，脉络膜反射增强。1G、1H分别示右眼、左眼眼底自身荧光像。双眼黄斑区、下方血管弓以及视盘周围见弱自身荧光改变，外围片状强自身荧光区。1I、1J分别示右眼、左眼视野检查像。双眼中心视野缺损

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讨论 氯喹类药物包括磷酸氯喹（又称氯喹）和羟氯喹等，同属4-氨基喹诺酮类衍生物，最初用于治疗疟疾。随着其免疫调节活性的发现，目前临床常用于皮肤病、自身免疫性疾病的治疗^[1]。此类药物最常出现的不良反应是胃肠道症状和神经系统症状，如头痛、恶心，腹痛、腹泻等。眼部的毒性主要表现在角膜药物沉积和视网膜损害。角膜上皮的药物沉积是氯喹中毒最早出现的体征之一，裂隙灯显微镜下可见沉着物呈放射状或“漩涡”样聚集于角膜中央下方，该体征常在停止服用氯喹类药物一段时间后消失，不会引起患者视力减退^[1]。视网膜的改变主要源于氯喹对RPE的损害，一般最早发生于黄斑中心凹旁^[2]。美国眼科学会《氯喹和羟基氯喹视网膜病变筛查建议（2016年修订版）》指出，亚洲患者服用氯喹类药物后眼部损伤多出现在黄斑区外，部分患者视野表现甚至与青光眼患者相似，因此亚洲患者需要更宽的视野测试模式（24-2/30-2）^[3]。因患者中心凹旁色素缺失，黄斑区呈“牛眼”样外观。随着药物剂量的积累，对RPE的损伤范围扩大，晚期可造成广泛的视网膜病变。氯喹类药物导致患者眼部损伤的机制尚不明确，目前亦无有效的治疗方案，应引起临床医生的重视^[4]。Schrezenmeier和Dörner^[5]认为，氯喹对色素颗粒有特殊的亲和力，容易沉积在患者的RPE层和葡萄膜层。Tehrani等^[1]研究表明，氯喹在患者体内代谢的过程中，在RPE层不断沉积并形成不可逆的复合物，这些复合物的沉积影响RPE细胞和光感受器细胞的代谢，导致RPE细胞迁移和光感受器细胞凋亡。

本例患者持续服用高剂量（250 mg/d）氯喹20年，累计摄入量约1800 g。双眼角膜上皮出现“漩涡”样物质沉积，眼底可见中心凹周围“牛眼”样改变并伴有黄斑区及下方血管弓处大范围RPE脱色素改变。虽然黄斑“牛眼”样改变亦可见于黄斑营养不良、视网膜色素变性等疾病，但患者有20年的氯喹服用史，且无遗传性黄斑病变等家族病史，故支持氯喹中毒性眼病的诊断。既往曾有文献报道过氯喹中毒性眼部损伤的病例，但多为视网膜病变^[4,6]。因停药或减量后角膜药物沉积可逐渐吸收，故角膜损害的报道较少。而像本例患者这样，角膜和视网膜在服药后均出现损害的情况较为少见。

美国眼科学会《氯喹和羟基氯喹视网膜病变筛查建议（2016年修订版）》^[3]指出，高剂量和长时间服用氯喹是引起视网膜病变的最重要危险因素，其推荐氯喹的使用剂量为≤2.3 mg/（kg·d）。按照推荐剂量，5年以下的毒性风险低于1%，10年以上的毒性风险低于2%，但20年后会上升到近20%。因此建议患者在使用氯喹前先行黄斑疾病的筛查，对于已患有黄斑疾病者不建议使用该药物，即使按照推荐剂量服用的患者也应在连续服用5年后每年定期进行一次眼底检查。

在本例患者的治疗过程中，虽然系统性红斑狼疮的病情维持稳定，但患者没有按照医嘱进行定期的眼科检查，没能早期发现氯喹的视网膜毒性改变进而停用该药物，最终导致RPE的损害不断扩大。由于氯喹排泄率低且在患者肝脏内蓄积，所以其毒性作用是持续的。本例患者眼底自身荧光检查可见双眼后极部视网膜在脱色素病变区弱自身荧光病灶的周围有强自身荧光病灶，提示这部分视网膜RPE功能的异常，推测视网膜损害有进一步扩大的可能。同时，我们也观察到其后极部RPE损害广泛，且更倾向于视网膜下方。目前该现象的发生机制尚不明确。

目前，氯喹导致的视网膜损害尚无有效的治疗方法。防治的重点在于定期的眼科观察随访，早发现、早治疗。因此，在氯喹类药物在临床上广泛应用的同时，需要眼科医生与内科医生的紧密合作，加强患者教育和随访工作，避免严重不良反应的发生。