引用本文： 宋福艳, 程朝晖, 李志清, 李筱荣, 邢东军. PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良1例. 中华眼底病杂志, 2022, 38(8): 696-699. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210914-00513 复制
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患者女，42岁。因双眼视力下降伴畏光2年，于2021年7月6日到天津医科大学眼科医院就诊。否认全身疾病史，有相关眼部遗传史（图1）。眼部检查：右眼、左眼最佳矫正视力分别为－0.25DS→0.6、+0.50DS－0.50DC×90°→0.3。右眼、左眼眼压分别为10.9、9.4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼前节未见明显异常，晶状体及玻璃体透明。眼底检查：双眼黄斑对称性环形萎缩灶伴色素沉着（图2A，2B）。光相干断层扫描（OCT）血管成像（OCTA）检查，双眼深层毛细血管层血流密度降低（图2C，2D）。频域OCT检查，双眼外核层萎缩、外界膜和椭圆体带缺失，视网膜中心凹处不规则强反射，黄斑区局部视网膜色素上皮（RPE）强反射光带断裂，其下脉络膜毛细血管光带存在（图2E，2F）。荧光素眼底血管造影检查，早期黄斑区斑驳样强弱荧光（图2G，2H），晚期荧光稍增强（图2I，2J）。吲哚青绿血管造影检查，早期黄斑区脉络膜斑片状弱荧光（图2K，2L），晚期似“牛眼样”外观，视盘颞侧稍强荧光，萎缩灶更加明显（图2M，2N）。对其家属进行眼部检查，其子女眼底未见异常。其父（Ⅱ3），68岁，右眼、左眼视力分别为0.07、0.1，自述高中时视力下降明显，一直未予诊治，否认全身疾病史。此次眼部检查：双眼黄斑区直径约4.5个视盘直径（DD）大小的类圆形萎缩灶伴色素沉着，透见其下脉络膜（图3A，3B）；OCTA检查可见双眼深层视网膜血流密度降低，黄斑中心凹无血管区可见强反射血管团（图3C，3D）；频域OCT检查可见黄斑相应病灶大范围外层视网膜变薄、脉络膜萎缩（图3E，3F）；自身荧光（AF）检查可见相应病灶呈弱荧光，周围稍强荧光，其上可见少量强荧光（图3G，3H）。其弟（Ⅲ3），40岁，右眼、左眼视力分别为0.15、0.1，自幼发现视力不佳，后逐渐形成共同性内斜视，Hirschberg角膜映光点+30°。期间未予诊治，否认全身疾病史。眼底检查可见双眼黄斑区直径大约2.5 DD大小的类圆形萎缩灶、部分色素沉着（图4A，4B）；OCTA检查可见双眼深层视网膜血流密度降低（图4C，4D）；频域OCT检查可见黄斑区外核层、椭圆体带及嵌合体带、RPE层反射缺失，脉络膜萎缩变薄（图4E，4F）；AF检查可见相应病灶呈弱荧光，周围稍强荧光（图4G，4H）。
图1
PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良先证者家系图。□：正常男性；○：正常女性；●：女性患者；↗：先证者
图2
PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良先证者眼部检查像。2A、2B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼黄斑对称性环形萎缩灶伴色素沉着。2C、2D分别示右眼、左眼OCTA像，双眼深层视网膜血流密度降低。2E、2F分别示右眼、左眼频域OCT像，双眼外核层萎缩、外界膜和椭圆体带缺失，视网膜中心凹处不规则强反射。2G、2H分别示右眼、左眼FFA早期像，黄斑区斑驳状强弱荧光，中心凹部分保留；2I、2J分别示右眼、左眼FFA晚期像，荧光稍增强。2K、2L分别示右眼、左眼ICGA早期像，黄斑区脉络膜斑片状弱荧光；2M、2N分别示右眼、左眼ICGA晚期像，似“牛眼样”外观，视盘颞侧稍强荧光，萎缩灶更加明显。OCT：光相干断层扫描；OCTA：OCT血管成像；FFA：荧光素眼底血管造影；ICGA：吲哚青绿血管造影
图3
PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良先证者之父（Ⅱ3）眼部检查像。3A、3B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼黄斑区约4.5个视盘直径大小类圆形萎缩灶伴色素沉着，透见其下脉络膜。3C、3D分别示右眼、左眼OCTA像，双眼深层视网膜血流密度降低，可见FAZ强反射血管团。3E、3F分别示右眼、左眼频域OCT像，黄斑相应病灶大范围外层视网膜变薄、脉络膜萎缩。3G、3H分别示右眼、左眼AF像，黄斑相应病灶呈圆形弱荧光，周围稍强荧光，其上可见少量强荧光。OCT：光相干断层扫描；OCTA：OCT血管成像；FAZ：黄斑中心凹无血管区；AF：自身荧光
图4
PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良先证者之弟（Ⅲ3）眼部检查像。4A、4B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼黄斑区大约2.5个视盘直径大小的类圆形萎缩灶伴色素沉着，透见其下脉络膜。4C、4D分别示右眼、左眼OCTA像，双眼深层视网膜血流密度降低。4E、4F分别示右眼、左眼频域OCT像，黄斑区可见外核层、椭圆体带及嵌合体带、RPE层反射缺失，脉络膜萎缩变薄。4G、4H分别示右眼、左眼AF像，黄斑区相应病灶呈圆形弱荧光，周围稍强荧光。OCT：光相干断层扫描；OCTA：OCT血管成像；AF：自身荧光；RPE：视网膜色素上皮
采集先证者及家属外周静脉血样行新一代区域捕获测序，对测序后的原始数据进行生物信息学分析、Sanger测序及家系内共分离验证。结果显示，先证者、其父亲和弟弟携带PROM1 c.1117C＞T（p.R373C）杂合错义突变，而其儿子（Ⅳ1）及女儿（Ⅳ2）不携带该突变（图5）。结合临床表现、多模式影像特点及基因检测结果，诊断：常染色体显性遗传性视网膜黄斑营养不良2型（MCDR2）。
图5
PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良一家系基因测序图。先证者及其父亲和弟弟携带PROM1 c.1117C＞T（p.R373C）杂合错义突变，而其儿子（Ⅳ1）及女儿（Ⅳ2）不携带该突变
讨论 PROM1基因位于4p15.32，编码一个五跨膜结构域糖蛋白，特异性定位于视网膜光感受器外节基底部，是膜盘形成、外节形态发生的关键蛋白[1]，该蛋白功能障碍可造成严重的视力丧失。近来研究发现，PROM1基因所指导生成的蛋白也是RPE细胞上光感受器自噬的关键调节剂[2]。目前，已报道了100多个PROM1基因相关突变位点，该类疾病有高度的临床和遗传异质性，即使是同一突变位点也可能导致不同的临床表型[3]。PROM1基因相关视网膜变性的遗传方式有常染色体显性（AD）遗传和常染色体隐性（AR）遗传。AR方式遗传居多[4]，主要累及视杆细胞如视网膜色素变性（RP）、锥杆细胞营养不良（CORD）[5]、RP伴黄斑变性等，突变可为无义突变、移码突变及剪接位点变异等，通常发病较早，视力损害严重。AD方式遗传主要累及视锥细胞，如c.1117C＞T（p.R373C）突变通常与Stargardt样黄斑营养不良4型（STGD4）、MCDR2、CORD12型表型相关[6]，一般发病较晚，病情较轻。STGD4的特点是双眼对称性黄斑萎缩和周边部黄白色斑点；MCDR2的特点是双眼黄斑环状RPE萎缩，中心凹保留[7]；而CORD12的特点是视锥细胞和视杆细胞同时受损。黄斑受累是其共同特征，临床表型上部分重叠，多模式影像检查及基因筛查对这类罕见病的早期诊断具有重要意义。
MCDR2定位于4号染色体短臂，大多数患者在10～30岁出现症状，中心视力下降是最常见的症状[8]；造影早期病灶呈斑驳样强弱荧光，而后逐渐进展为典型的“牛眼样”黄斑萎缩，即最初为视锥细胞受损，随后视杆细胞退化，最后导致周边视力丧失和夜盲[9]。本家系中先证者双眼视力下降伴畏光2年来诊，双眼黄斑环形萎缩伴色素沉着，而其父、其弟有类似病史，病情较重。基因检测提示突变来源于父亲，3例患者均携带PROM1 c.1117C＞T杂合错义突变，符合AD遗传。因该病的临床表型与遗传异质性有关，家族间和家族内表型可存在差异。此外，PROM1基因相关视网膜变性的临床表型差异除了与突变类型、遗传方式相关外，还可能与病程、发病年龄有关[4]。本家系中女性先证者40岁开始出现视力下降伴畏光，尚保留一部分正常中心凹；男性患者青少年期已出现双眼视力下降，黄斑区可见大片萎缩灶，AF显示黄斑区相对弱荧光外环绕稍强荧光，提示黄斑区的病灶有活动趋势，中周部视网膜荧光正常提示视杆细胞功能暂未损害，该家系的3例患者可能反映了MCDR2的不同临床阶段。但同年龄者相比，其弟病情严重程度较女性先证者重，且存在内斜视，该差异性是否代表性别影响家族内的临床表型，值得更进一步的研究证实。
目前，PROM1基因相关视网膜变性尚无有效治疗手段。动物模型实验通过降低有毒脂褐素水平的芬维A胺给药可减缓光感受器细胞的退化[10]，基因替代、干细胞治疗尚处在Ⅰ/Ⅱ期临床试验[11]，有望成为有效的治疗方向，期待不久的将来这些治疗能填补该类遗传性视网膜疾病治疗的空白。
患者女，42岁。因双眼视力下降伴畏光2年，于2021年7月6日到天津医科大学眼科医院就诊。否认全身疾病史，有相关眼部遗传史（图1）。眼部检查：右眼、左眼最佳矫正视力分别为－0.25DS→0.6、+0.50DS－0.50DC×90°→0.3。右眼、左眼眼压分别为10.9、9.4 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼前节未见明显异常，晶状体及玻璃体透明。眼底检查：双眼黄斑对称性环形萎缩灶伴色素沉着（图2A，2B）。光相干断层扫描（OCT）血管成像（OCTA）检查，双眼深层毛细血管层血流密度降低（图2C，2D）。频域OCT检查，双眼外核层萎缩、外界膜和椭圆体带缺失，视网膜中心凹处不规则强反射，黄斑区局部视网膜色素上皮（RPE）强反射光带断裂，其下脉络膜毛细血管光带存在（图2E，2F）。荧光素眼底血管造影检查，早期黄斑区斑驳样强弱荧光（图2G，2H），晚期荧光稍增强（图2I，2J）。吲哚青绿血管造影检查，早期黄斑区脉络膜斑片状弱荧光（图2K，2L），晚期似“牛眼样”外观，视盘颞侧稍强荧光，萎缩灶更加明显（图2M，2N）。对其家属进行眼部检查，其子女眼底未见异常。其父（Ⅱ3），68岁，右眼、左眼视力分别为0.07、0.1，自述高中时视力下降明显，一直未予诊治，否认全身疾病史。此次眼部检查：双眼黄斑区直径约4.5个视盘直径（DD）大小的类圆形萎缩灶伴色素沉着，透见其下脉络膜（图3A，3B）；OCTA检查可见双眼深层视网膜血流密度降低，黄斑中心凹无血管区可见强反射血管团（图3C，3D）；频域OCT检查可见黄斑相应病灶大范围外层视网膜变薄、脉络膜萎缩（图3E，3F）；自身荧光（AF）检查可见相应病灶呈弱荧光，周围稍强荧光，其上可见少量强荧光（图3G，3H）。其弟（Ⅲ3），40岁，右眼、左眼视力分别为0.15、0.1，自幼发现视力不佳，后逐渐形成共同性内斜视，Hirschberg角膜映光点+30°。期间未予诊治，否认全身疾病史。眼底检查可见双眼黄斑区直径大约2.5 DD大小的类圆形萎缩灶、部分色素沉着（图4A，4B）；OCTA检查可见双眼深层视网膜血流密度降低（图4C，4D）；频域OCT检查可见黄斑区外核层、椭圆体带及嵌合体带、RPE层反射缺失，脉络膜萎缩变薄（图4E，4F）；AF检查可见相应病灶呈弱荧光，周围稍强荧光（图4G，4H）。
图1
PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良先证者家系图。□：正常男性；○：正常女性；●：女性患者；↗：先证者
图2
PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良先证者眼部检查像。2A、2B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼黄斑对称性环形萎缩灶伴色素沉着。2C、2D分别示右眼、左眼OCTA像，双眼深层视网膜血流密度降低。2E、2F分别示右眼、左眼频域OCT像，双眼外核层萎缩、外界膜和椭圆体带缺失，视网膜中心凹处不规则强反射。2G、2H分别示右眼、左眼FFA早期像，黄斑区斑驳状强弱荧光，中心凹部分保留；2I、2J分别示右眼、左眼FFA晚期像，荧光稍增强。2K、2L分别示右眼、左眼ICGA早期像，黄斑区脉络膜斑片状弱荧光；2M、2N分别示右眼、左眼ICGA晚期像，似“牛眼样”外观，视盘颞侧稍强荧光，萎缩灶更加明显。OCT：光相干断层扫描；OCTA：OCT血管成像；FFA：荧光素眼底血管造影；ICGA：吲哚青绿血管造影
图3
PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良先证者之父（Ⅱ3）眼部检查像。3A、3B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼黄斑区约4.5个视盘直径大小类圆形萎缩灶伴色素沉着，透见其下脉络膜。3C、3D分别示右眼、左眼OCTA像，双眼深层视网膜血流密度降低，可见FAZ强反射血管团。3E、3F分别示右眼、左眼频域OCT像，黄斑相应病灶大范围外层视网膜变薄、脉络膜萎缩。3G、3H分别示右眼、左眼AF像，黄斑相应病灶呈圆形弱荧光，周围稍强荧光，其上可见少量强荧光。OCT：光相干断层扫描；OCTA：OCT血管成像；FAZ：黄斑中心凹无血管区；AF：自身荧光
图4
PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良先证者之弟（Ⅲ3）眼部检查像。4A、4B分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼黄斑区大约2.5个视盘直径大小的类圆形萎缩灶伴色素沉着，透见其下脉络膜。4C、4D分别示右眼、左眼OCTA像，双眼深层视网膜血流密度降低。4E、4F分别示右眼、左眼频域OCT像，黄斑区可见外核层、椭圆体带及嵌合体带、RPE层反射缺失，脉络膜萎缩变薄。4G、4H分别示右眼、左眼AF像，黄斑区相应病灶呈圆形弱荧光，周围稍强荧光。OCT：光相干断层扫描；OCTA：OCT血管成像；AF：自身荧光；RPE：视网膜色素上皮
采集先证者及家属外周静脉血样行新一代区域捕获测序，对测序后的原始数据进行生物信息学分析、Sanger测序及家系内共分离验证。结果显示，先证者、其父亲和弟弟携带PROM1 c.1117C＞T（p.R373C）杂合错义突变，而其儿子（Ⅳ1）及女儿（Ⅳ2）不携带该突变（图5）。结合临床表现、多模式影像特点及基因检测结果，诊断：常染色体显性遗传性视网膜黄斑营养不良2型（MCDR2）。
图5
PROM1基因突变致常染色体显性遗传性黄斑营养不良一家系基因测序图。先证者及其父亲和弟弟携带PROM1 c.1117C＞T（p.R373C）杂合错义突变，而其儿子（Ⅳ1）及女儿（Ⅳ2）不携带该突变
讨论 PROM1基因位于4p15.32，编码一个五跨膜结构域糖蛋白，特异性定位于视网膜光感受器外节基底部，是膜盘形成、外节形态发生的关键蛋白[1]，该蛋白功能障碍可造成严重的视力丧失。近来研究发现，PROM1基因所指导生成的蛋白也是RPE细胞上光感受器自噬的关键调节剂[2]。目前，已报道了100多个PROM1基因相关突变位点，该类疾病有高度的临床和遗传异质性，即使是同一突变位点也可能导致不同的临床表型[3]。PROM1基因相关视网膜变性的遗传方式有常染色体显性（AD）遗传和常染色体隐性（AR）遗传。AR方式遗传居多[4]，主要累及视杆细胞如视网膜色素变性（RP）、锥杆细胞营养不良（CORD）[5]、RP伴黄斑变性等，突变可为无义突变、移码突变及剪接位点变异等，通常发病较早，视力损害严重。AD方式遗传主要累及视锥细胞，如c.1117C＞T（p.R373C）突变通常与Stargardt样黄斑营养不良4型（STGD4）、MCDR2、CORD12型表型相关[6]，一般发病较晚，病情较轻。STGD4的特点是双眼对称性黄斑萎缩和周边部黄白色斑点；MCDR2的特点是双眼黄斑环状RPE萎缩，中心凹保留[7]；而CORD12的特点是视锥细胞和视杆细胞同时受损。黄斑受累是其共同特征，临床表型上部分重叠，多模式影像检查及基因筛查对这类罕见病的早期诊断具有重要意义。
MCDR2定位于4号染色体短臂，大多数患者在10～30岁出现症状，中心视力下降是最常见的症状[8]；造影早期病灶呈斑驳样强弱荧光，而后逐渐进展为典型的“牛眼样”黄斑萎缩，即最初为视锥细胞受损，随后视杆细胞退化，最后导致周边视力丧失和夜盲[9]。本家系中先证者双眼视力下降伴畏光2年来诊，双眼黄斑环形萎缩伴色素沉着，而其父、其弟有类似病史，病情较重。基因检测提示突变来源于父亲，3例患者均携带PROM1 c.1117C＞T杂合错义突变，符合AD遗传。因该病的临床表型与遗传异质性有关，家族间和家族内表型可存在差异。此外，PROM1基因相关视网膜变性的临床表型差异除了与突变类型、遗传方式相关外，还可能与病程、发病年龄有关[4]。本家系中女性先证者40岁开始出现视力下降伴畏光，尚保留一部分正常中心凹；男性患者青少年期已出现双眼视力下降，黄斑区可见大片萎缩灶，AF显示黄斑区相对弱荧光外环绕稍强荧光，提示黄斑区的病灶有活动趋势，中周部视网膜荧光正常提示视杆细胞功能暂未损害，该家系的3例患者可能反映了MCDR2的不同临床阶段。但同年龄者相比，其弟病情严重程度较女性先证者重，且存在内斜视，该差异性是否代表性别影响家族内的临床表型，值得更进一步的研究证实。
目前，PROM1基因相关视网膜变性尚无有效治疗手段。动物模型实验通过降低有毒脂褐素水平的芬维A胺给药可减缓光感受器细胞的退化[10]，基因替代、干细胞治疗尚处在Ⅰ/Ⅱ期临床试验[11]，有望成为有效的治疗方向，期待不久的将来这些治疗能填补该类遗传性视网膜疾病治疗的空白。
