早产儿视网膜病变（ROP）已成为全球首位儿童致盲性眼病，近年对其急性期病变的认识和治疗取得了明显成效。然而，ROP患儿中大多数病变可自然退行，目前对自然退行规律的了解却十分有限。自然退行后虽然眼底形态明显改善，但患儿长期的视功能预后不容乐观。随着荧光素眼底血管造影、光相干断层扫描成像及其血管成像等影像技术的深度应用，将帮助临床进一步认识ROP自然退行的本质。加大ROP自然退行的研究，对合理安排经济高效的筛查时机，制定科学化、个体化的治疗和随访方案，改善患儿视功能预后有着重要的指导意义。
引用本文： 王雨生, 王亮. 关注早产儿视网膜病变自然退行的研究. 中华眼底病杂志, 2022, 38(7): 531-534. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220418-00220 复制
版权信息： ©四川大学华西医院华西期刊社《中华眼底病杂志》版权所有，未经授权不得转载、改编
早产儿视网膜病变（ROP）已成为世界范围内儿童盲的首位病因[1]，近年来防治工作已取得明显进步，但主要工作集中在对急性期病变的诊疗上[2-3]。研究表明，约80%以上的ROP患儿眼底病变可自然退行，无需治疗[4-5]。然而自然退行的ROP有其特殊性，若按急性期病变对待，势必浪费许多本已紧缺的医疗卫生资源；但若忽视，则可能发生长期的视功能预后不良。因此，认识ROP自然退行的特殊规律十分必要。
1 对自然退行的研究尚需加强
ROP患儿眼部病变未经治疗，自行消退或仅保留部分退化痕迹，从而达到相对稳定的状态，即为ROP自然退行[6]。对其自然退行规律和特点的全面深入了解，一方面可为ROP发病机制提供进一步线索，另一方面也可对合理安排经济高效的筛查时机，制定科学化、个体化的治疗和随访方案提供参考。
近年，关于ROP的基础和临床研究日益成为眼科学领域一大研究热点，而国内外对于ROP患儿自然退行的系统性研究依然较少[7-8]。国外最早在1986年由美国国立眼科研究所资助开展了长达15年的冷冻治疗ROP（CRYO-ROP）研究，Repka等[9]系统分析了该研究中部分受试者的自然退行时程。一些研究也对自然退行患儿的眼底变化、影响因素、视功能损害等进行了对照研究[6, 10-11]。国内最早有关ROP退行的报道是黎晓新教授团队（2006年）的ROP自然退行有关因素分析[12]。近20年来，个别眼科中心对ROP退行患儿的退行时程、荧光素眼底血管造影（FFA）表现、视网膜功能、影响退行的因素以及远期视功能发育情况等方面也有少量研究报道[6, 13-17]，但总体受样本量限制、缺乏前瞻性对照研究等，既往报道中有关眼底表现的描述特征性不强，退行开始和完成的时间报道结果并不一致[9, 13]，且对ROP自然退行相关影响因素也尚不明确[13-14]，对ROP自然退行远期视功能发育情况的研究尚不充分，还需开展大样本、前瞻性和更长期的随访研究。
2 自然退行有规律可循
ROP自然退行通常发生在病变严重程度较轻的患儿，即1期、2期和不伴附加病变的轻度3期病变。了解自然退行的时程，尤其是开始退行和完成退行的时间，对于安排实施高效的眼底筛查策略至关重要。目前有一些研究已对退行时程进行研究报道。Ni等[13]报道，ROP患儿一般在矫正胎龄（PMA）36.5～44.4周（5％～95％）之间开始退行，平均PMA为40.4周；完成退行的时间通常在PMA 39.0～75.0周（5％～95％）之间，平均PMA为50.6周；平均持续时间10.3周。随着更多有关ROP退行时程的研究，其时程规律将会进一步明确。
尽管少数活动期ROP可进展为视网膜不良预后，但多数患儿病变最终会基本消退或仅残留部分较为稳定的瘢痕性改变[6, 18]。检眼镜下观察到ROP退行的典型特征为病变分期降低和视网膜血管生长至更周边区域[9]。虽然各期ROP病变退行表现不一，但每期都具有其典型特征。西京医院团队最新报道，尽管ROP可自然退行，但是一些眼底异常在退行后仍然存在，视网膜颞侧血管化不完全为ROP自然退行后最常见的异常表现[7]。此外，也可观察到遗留周边视网膜血管分支增加、视网膜色素沉着、灰白色片状病变残留、玻璃体条带样混浊或凝结以及残留嵴样退化痕迹等异常眼底表现[7]。
既往的研究也对ROP自然退行相关影响因素有所报道，病变严重程度越重，病变位置越靠近后极部，完成自然退行时间更晚[6]。此外，也发现贫血、持续气道正压通气、视网膜出血等可能是延迟退行的影响因素[7, 13-14]。
如能准确掌握ROP退行的开始时间和完成时间，针对退行过程出现的变化、部分退行后遗留的异常改变以及存在的影响退行延迟的因素，临床上适当安排随访时机和随访频次，将有利于合理使用医疗资源，缓解部分地区专业医疗资源匮乏的现状。
3 新技术的引入有利于进一步认识自然退行
ROP的诊断和随访观察主要依赖于广域数字化视网膜成像系统和双目间接检眼镜检查，但基于这些手段对ROP退行规律的研究尚存在一定局限。随着FFA、光相干断层扫描成像（OCT）等在ROP临床工作中的推广应用，对深入了解自然退行ROP眼底血管和视网膜结构变化、明确诊断、指导治疗，进而改善预后发挥了重要意义[19-21]。
已有研究发现，大多数退行期ROP在FFA下可见不同程度的周边视网膜无血管区，末梢血管分支增多且呈毛刷状，部分血管在间接检眼镜下不能观察到动静脉吻合支等血管异常[15, 22-23]。但是受FFA操作的专业性和检查的有创性影响，目前我国婴幼儿中接受FFA检查的ROP自然退行患儿比例较小，有关ROP自然退行后中长期随访的FFA表现研究报道并不够深入[23-24]。未来需要通过FFA检查，更多认识退行过程中眼底血管的改变，以及退行完成后视网膜血管化范围和遗留异常血管形态等长期预后。
近年来出现的OCT血管成像（OCTA）可以更好地观察视网膜血管结构。已有研究发现，ROP自然退行患儿的黄斑区形态结构和血流状态存在显著改变[16, 25]，但更多细节欠详尽。因为OCTA检查需患者体位配合，在婴幼儿中实施较为受限，目前国内婴幼儿OCT和OCTA检查开展得并不普及，需要进一步推广[26]。
4 自然退行后视功能预后不容忽视
尽管ROP自然退行后，患儿眼底从形态上恢复或接近正常，但从功能角度来讲仍有可能存在障碍或不足。退行后遗留的视网膜无血管区等长期改变是否存在其他晚期并发症目前也尚不清楚。一项对未达到治疗标准且未行治疗的ROP患儿的长期随访研究发现，这些患者晚期可出现格子样变性、视网膜裂孔等并发症，对视功能具有潜在威胁[27]。另有视觉电生理研究也发现，轻度或退行期的ROP均可对视网膜光感受器细胞功能产生不良影响，其功能受损可持续多年[28]。自然退行是否对患儿的屈光度发展存在影响目前尚存争议。有研究报道各年龄段自然退行患儿的屈光异常率均高于无ROP的早产儿童[29]。但也有研究发现，自然退行ROP患儿与无ROP早产儿和正常儿童无明显屈光差异[17, 30]。
因此，进一步明确自然退行患儿的长期视功能预后，探究可能影响预后的相关因素以及自然退行后屈光状态变化规律，从而早期主动干预，对于提高ROP患儿视觉健康具有重要意义。
5 结语
ROP自然退行发生比例大，有规律可循，但目前对其了解尚十分有限。临床新技术进一步用于婴幼儿眼病诊疗，必将有利于掌握退行的临床规律。同时，应关注自然退行患儿长期视功能预后，以提高长期的视觉质量。未来需要更多大样本、前瞻性、随机对照、长期随访的研究，以掌握ROP自然退行的客观规律，从而针对随访时机、随访频次以及治疗办法等制定出科学高效的临床方案。
早产儿视网膜病变（ROP）已成为世界范围内儿童盲的首位病因[1]，近年来防治工作已取得明显进步，但主要工作集中在对急性期病变的诊疗上[2-3]。研究表明，约80%以上的ROP患儿眼底病变可自然退行，无需治疗[4-5]。然而自然退行的ROP有其特殊性，若按急性期病变对待，势必浪费许多本已紧缺的医疗卫生资源；但若忽视，则可能发生长期的视功能预后不良。因此，认识ROP自然退行的特殊规律十分必要。
1 对自然退行的研究尚需加强
ROP患儿眼部病变未经治疗，自行消退或仅保留部分退化痕迹，从而达到相对稳定的状态，即为ROP自然退行[6]。对其自然退行规律和特点的全面深入了解，一方面可为ROP发病机制提供进一步线索，另一方面也可对合理安排经济高效的筛查时机，制定科学化、个体化的治疗和随访方案提供参考。
近年，关于ROP的基础和临床研究日益成为眼科学领域一大研究热点，而国内外对于ROP患儿自然退行的系统性研究依然较少[7-8]。国外最早在1986年由美国国立眼科研究所资助开展了长达15年的冷冻治疗ROP（CRYO-ROP）研究，Repka等[9]系统分析了该研究中部分受试者的自然退行时程。一些研究也对自然退行患儿的眼底变化、影响因素、视功能损害等进行了对照研究[6, 10-11]。国内最早有关ROP退行的报道是黎晓新教授团队（2006年）的ROP自然退行有关因素分析[12]。近20年来，个别眼科中心对ROP退行患儿的退行时程、荧光素眼底血管造影（FFA）表现、视网膜功能、影响退行的因素以及远期视功能发育情况等方面也有少量研究报道[6, 13-17]，但总体受样本量限制、缺乏前瞻性对照研究等，既往报道中有关眼底表现的描述特征性不强，退行开始和完成的时间报道结果并不一致[9, 13]，且对ROP自然退行相关影响因素也尚不明确[13-14]，对ROP自然退行远期视功能发育情况的研究尚不充分，还需开展大样本、前瞻性和更长期的随访研究。
2 自然退行有规律可循
ROP自然退行通常发生在病变严重程度较轻的患儿，即1期、2期和不伴附加病变的轻度3期病变。了解自然退行的时程，尤其是开始退行和完成退行的时间，对于安排实施高效的眼底筛查策略至关重要。目前有一些研究已对退行时程进行研究报道。Ni等[13]报道，ROP患儿一般在矫正胎龄（PMA）36.5～44.4周（5％～95％）之间开始退行，平均PMA为40.4周；完成退行的时间通常在PMA 39.0～75.0周（5％～95％）之间，平均PMA为50.6周；平均持续时间10.3周。随着更多有关ROP退行时程的研究，其时程规律将会进一步明确。
尽管少数活动期ROP可进展为视网膜不良预后，但多数患儿病变最终会基本消退或仅残留部分较为稳定的瘢痕性改变[6, 18]。检眼镜下观察到ROP退行的典型特征为病变分期降低和视网膜血管生长至更周边区域[9]。虽然各期ROP病变退行表现不一，但每期都具有其典型特征。西京医院团队最新报道，尽管ROP可自然退行，但是一些眼底异常在退行后仍然存在，视网膜颞侧血管化不完全为ROP自然退行后最常见的异常表现[7]。此外，也可观察到遗留周边视网膜血管分支增加、视网膜色素沉着、灰白色片状病变残留、玻璃体条带样混浊或凝结以及残留嵴样退化痕迹等异常眼底表现[7]。
既往的研究也对ROP自然退行相关影响因素有所报道，病变严重程度越重，病变位置越靠近后极部，完成自然退行时间更晚[6]。此外，也发现贫血、持续气道正压通气、视网膜出血等可能是延迟退行的影响因素[7, 13-14]。
如能准确掌握ROP退行的开始时间和完成时间，针对退行过程出现的变化、部分退行后遗留的异常改变以及存在的影响退行延迟的因素，临床上适当安排随访时机和随访频次，将有利于合理使用医疗资源，缓解部分地区专业医疗资源匮乏的现状。
3 新技术的引入有利于进一步认识自然退行
ROP的诊断和随访观察主要依赖于广域数字化视网膜成像系统和双目间接检眼镜检查，但基于这些手段对ROP退行规律的研究尚存在一定局限。随着FFA、光相干断层扫描成像（OCT）等在ROP临床工作中的推广应用，对深入了解自然退行ROP眼底血管和视网膜结构变化、明确诊断、指导治疗，进而改善预后发挥了重要意义[19-21]。
已有研究发现，大多数退行期ROP在FFA下可见不同程度的周边视网膜无血管区，末梢血管分支增多且呈毛刷状，部分血管在间接检眼镜下不能观察到动静脉吻合支等血管异常[15, 22-23]。但是受FFA操作的专业性和检查的有创性影响，目前我国婴幼儿中接受FFA检查的ROP自然退行患儿比例较小，有关ROP自然退行后中长期随访的FFA表现研究报道并不够深入[23-24]。未来需要通过FFA检查，更多认识退行过程中眼底血管的改变，以及退行完成后视网膜血管化范围和遗留异常血管形态等长期预后。
近年来出现的OCT血管成像（OCTA）可以更好地观察视网膜血管结构。已有研究发现，ROP自然退行患儿的黄斑区形态结构和血流状态存在显著改变[16, 25]，但更多细节欠详尽。因为OCTA检查需患者体位配合，在婴幼儿中实施较为受限，目前国内婴幼儿OCT和OCTA检查开展得并不普及，需要进一步推广[26]。
4 自然退行后视功能预后不容忽视
尽管ROP自然退行后，患儿眼底从形态上恢复或接近正常，但从功能角度来讲仍有可能存在障碍或不足。退行后遗留的视网膜无血管区等长期改变是否存在其他晚期并发症目前也尚不清楚。一项对未达到治疗标准且未行治疗的ROP患儿的长期随访研究发现，这些患者晚期可出现格子样变性、视网膜裂孔等并发症，对视功能具有潜在威胁[27]。另有视觉电生理研究也发现，轻度或退行期的ROP均可对视网膜光感受器细胞功能产生不良影响，其功能受损可持续多年[28]。自然退行是否对患儿的屈光度发展存在影响目前尚存争议。有研究报道各年龄段自然退行患儿的屈光异常率均高于无ROP的早产儿童[29]。但也有研究发现，自然退行ROP患儿与无ROP早产儿和正常儿童无明显屈光差异[17, 30]。
因此，进一步明确自然退行患儿的长期视功能预后，探究可能影响预后的相关因素以及自然退行后屈光状态变化规律，从而早期主动干预，对于提高ROP患儿视觉健康具有重要意义。
5 结语
ROP自然退行发生比例大，有规律可循，但目前对其了解尚十分有限。临床新技术进一步用于婴幼儿眼病诊疗，必将有利于掌握退行的临床规律。同时，应关注自然退行患儿长期视功能预后，以提高长期的视觉质量。未来需要更多大样本、前瞻性、随机对照、长期随访的研究，以掌握ROP自然退行的客观规律，从而针对随访时机、随访频次以及治疗办法等制定出科学高效的临床方案。