引用本文： 成芳, 梁建宏. KIF11基因新突变致MCLMR综合征1例. 中华眼底病杂志, 2023, 39(7): 583-584. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20220425-00246 复制
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患儿女，3岁3个月。患儿3月龄因“不追视”于外院诊断为“家族性渗出性视网膜病变（FEVR）？发育落后”，为进一步明确诊断于2018年10月首次就诊于北京大学人民医院眼科门诊。患儿为第2胎，第2产，胎龄39周顺产，出生体重3 100 g；否认缺氧窒息史及输血史。母孕早期曾重感冒行口服药、输液治疗（具体用药不详），孕晚期产检B型超声检查提示胎儿双顶径小。父母非近亲结婚。患儿分别于4月龄、6月龄、10月龄、1岁3月龄、2岁4月龄、3岁3月龄于北京大学人民医院眼科门诊复诊。现3岁3个月，患儿不与人交流，低头，会简单地说“爸爸、妈妈”，陌生环境不敢独走。头围（枕额径）45.2 cm（－2 SD），面部宽鼻梁，招风耳，厚下唇，薄上唇。未见下肢及足部淋巴水肿。
患儿首诊至今多次行广域数码小儿视网膜成像系统眼底检查，均示视网膜皱襞（图1A）；B型超声检查，双眼颞下方视网膜镰状皱襞（图1B）。A型超声测得眼轴右眼、左眼分别为15.9、16.1 mm，提示小眼球。10月龄时散瞳验光，右眼+2.75 DS/+2.00 DC×155°，左眼+1.75DS/+2.75 DC×160°，表现为复合远视散光。1岁3月龄时行荧光素眼底血管造影检查，双眼自视盘起巨大视网膜皱襞，其上布满血管，呈强荧光，延至颞侧眼底周边及晶状体后，后极部未见血管（图1C，1D）。患儿多次复诊眼前节及眼压未见异常，眼底表现未见明显变化。结合患儿3月龄时头颅、眼眶核磁共振检查结果“头颅较小，双侧额颞部蛛网膜下腔略宽，白质髓鞘化落后于1月龄儿；双侧眼球小，玻璃体内自晶状体向后可见线状短T2信号分隔”，临床诊断：MCLMR综合征。
图1
KIF11基因新突变致MCLMR综合征患儿眼部检查像 1A示患儿3月龄双眼彩色眼底像，左图为右眼，右图为左眼。双眼视网膜皱襞。1B示患儿3月龄眼B型超声像，左图为右眼，右图为左眼。双眼颞下方视网膜镰状皱襞。1C、1D分别示患儿1岁3月龄右眼、左眼荧光素眼底血管造影像，右眼自视盘起视网膜皱襞；左眼自视盘起巨大视网膜皱襞，后极部无血管
采集患儿及其父母、姐姐外周静脉血行基因检测。对患儿采用全外显子组测序，检测结果通过生物信息学分析后得到候选致病突变位点。运用Sanger测序进行验证及家系共分离分析，确定致病性突变位点。检测结果显示，患儿存在KIF11基因杂合移码突变c.2219delG（p.C740Lfs*21）（图2A），蛋白功能预测软件REVEL鉴定该变异位点预测致病性为未知；根据美国医学遗传学和基因组学推荐指南对该变异位点进行致病等级评估为致病性变异。其父母、姐姐均未携带该位点基因突变（图2B～2D），提示患儿KIF11基因突变为自发突变。KIF11基因转录本编号NM_0045。
图2
KIF11基因新突变致MCLMR综合征患儿及其亲属基因测序图 2A示患儿，其存在KIF11基因c.2219delG（p.C740Lfs*21）杂合移码突变（红箭）；2B～2D分别示患儿父亲、姐姐、母亲，该位点均不存在变异（红箭）
讨论 MCLMR综合征是一种罕见的遗传性疾病，以小头畸形伴或不伴脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力迟缓为主要特征，临床表现变异大。Opitz[1]于1986年首次将面部特征（如鼻梁宽、凹陷、鼻尖突出、嘴唇丰满、轻度小颌畸形）描述为面部先天性淋巴水肿。既往文献报道的临床资料完整的89例患者中，以小头畸形、眼部异常最常见，尤其是脉络膜视网膜病变，其次为智力发育落后和淋巴水肿。本例患儿胚胎期、3月龄及3岁时均表现为小头症，眼部异常主要表现为小眼球、复合远视散光、视网膜皱襞，智力轻度发育落后，新生儿期未见明显下肢及足背淋巴水肿，但表现出特殊面部形态。其表现出典型的MCLMR综合征临床表现。
2012年，Ostergaard等[2]首次鉴定了KIF11基因中的突变可导致MCLMR综合征，该基因突变以常染色体显性方式遗传。随后陆续有KIF11基因突变导致MCLMR综合征的报道[2-11]。本例患者KIF11 p.C740Lfs*21变异既往未见报道，为新突变。患儿父母及姐姐未携带KIF11基因突变，该患儿属自发突变。
2014年Robitaille等[5]在FEVR患者中鉴定出KIF11基因突变，表明FEVR和MCLMR综合征之间存在表型重叠。虽然MCLMR的眼部特征与FEVR类似，但对于眼科首诊的携带KIF11基因致病突变的视网膜皱襞患者，我们还需要关注其是否有小头畸形、淋巴水肿及智力低下等全身表现，以明确FEVR或MCLMR综合征诊断。
患儿女，3岁3个月。患儿3月龄因“不追视”于外院诊断为“家族性渗出性视网膜病变（FEVR）？发育落后”，为进一步明确诊断于2018年10月首次就诊于北京大学人民医院眼科门诊。患儿为第2胎，第2产，胎龄39周顺产，出生体重3 100 g；否认缺氧窒息史及输血史。母孕早期曾重感冒行口服药、输液治疗（具体用药不详），孕晚期产检B型超声检查提示胎儿双顶径小。父母非近亲结婚。患儿分别于4月龄、6月龄、10月龄、1岁3月龄、2岁4月龄、3岁3月龄于北京大学人民医院眼科门诊复诊。现3岁3个月，患儿不与人交流，低头，会简单地说“爸爸、妈妈”，陌生环境不敢独走。头围（枕额径）45.2 cm（－2 SD），面部宽鼻梁，招风耳，厚下唇，薄上唇。未见下肢及足部淋巴水肿。
患儿首诊至今多次行广域数码小儿视网膜成像系统眼底检查，均示视网膜皱襞（图1A）；B型超声检查，双眼颞下方视网膜镰状皱襞（图1B）。A型超声测得眼轴右眼、左眼分别为15.9、16.1 mm，提示小眼球。10月龄时散瞳验光，右眼+2.75 DS/+2.00 DC×155°，左眼+1.75DS/+2.75 DC×160°，表现为复合远视散光。1岁3月龄时行荧光素眼底血管造影检查，双眼自视盘起巨大视网膜皱襞，其上布满血管，呈强荧光，延至颞侧眼底周边及晶状体后，后极部未见血管（图1C，1D）。患儿多次复诊眼前节及眼压未见异常，眼底表现未见明显变化。结合患儿3月龄时头颅、眼眶核磁共振检查结果“头颅较小，双侧额颞部蛛网膜下腔略宽，白质髓鞘化落后于1月龄儿；双侧眼球小，玻璃体内自晶状体向后可见线状短T2信号分隔”，临床诊断：MCLMR综合征。
图1
KIF11基因新突变致MCLMR综合征患儿眼部检查像 1A示患儿3月龄双眼彩色眼底像，左图为右眼，右图为左眼。双眼视网膜皱襞。1B示患儿3月龄眼B型超声像，左图为右眼，右图为左眼。双眼颞下方视网膜镰状皱襞。1C、1D分别示患儿1岁3月龄右眼、左眼荧光素眼底血管造影像，右眼自视盘起视网膜皱襞；左眼自视盘起巨大视网膜皱襞，后极部无血管
采集患儿及其父母、姐姐外周静脉血行基因检测。对患儿采用全外显子组测序，检测结果通过生物信息学分析后得到候选致病突变位点。运用Sanger测序进行验证及家系共分离分析，确定致病性突变位点。检测结果显示，患儿存在KIF11基因杂合移码突变c.2219delG（p.C740Lfs*21）（图2A），蛋白功能预测软件REVEL鉴定该变异位点预测致病性为未知；根据美国医学遗传学和基因组学推荐指南对该变异位点进行致病等级评估为致病性变异。其父母、姐姐均未携带该位点基因突变（图2B～2D），提示患儿KIF11基因突变为自发突变。KIF11基因转录本编号NM_0045。
图2
KIF11基因新突变致MCLMR综合征患儿及其亲属基因测序图 2A示患儿，其存在KIF11基因c.2219delG（p.C740Lfs*21）杂合移码突变（红箭）；2B～2D分别示患儿父亲、姐姐、母亲，该位点均不存在变异（红箭）
讨论 MCLMR综合征是一种罕见的遗传性疾病，以小头畸形伴或不伴脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力迟缓为主要特征，临床表现变异大。Opitz[1]于1986年首次将面部特征（如鼻梁宽、凹陷、鼻尖突出、嘴唇丰满、轻度小颌畸形）描述为面部先天性淋巴水肿。既往文献报道的临床资料完整的89例患者中，以小头畸形、眼部异常最常见，尤其是脉络膜视网膜病变，其次为智力发育落后和淋巴水肿。本例患儿胚胎期、3月龄及3岁时均表现为小头症，眼部异常主要表现为小眼球、复合远视散光、视网膜皱襞，智力轻度发育落后，新生儿期未见明显下肢及足背淋巴水肿，但表现出特殊面部形态。其表现出典型的MCLMR综合征临床表现。
2012年，Ostergaard等[2]首次鉴定了KIF11基因中的突变可导致MCLMR综合征，该基因突变以常染色体显性方式遗传。随后陆续有KIF11基因突变导致MCLMR综合征的报道[2-11]。本例患者KIF11 p.C740Lfs*21变异既往未见报道，为新突变。患儿父母及姐姐未携带KIF11基因突变，该患儿属自发突变。
2014年Robitaille等[5]在FEVR患者中鉴定出KIF11基因突变，表明FEVR和MCLMR综合征之间存在表型重叠。虽然MCLMR的眼部特征与FEVR类似，但对于眼科首诊的携带KIF11基因致病突变的视网膜皱襞患者，我们还需要关注其是否有小头畸形、淋巴水肿及智力低下等全身表现，以明确FEVR或MCLMR综合征诊断。
