引用本文： 韩筱煦, 张丁丁, 李蕙, 邹绚, 睢瑞芳. 无脉络膜症患者的纵向视力自然病程. 中华眼底病杂志, 2024, 40(5): 347-352. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231012-00416 复制
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无脉络膜症（CHM）是一种罕见的X连锁隐性遗传视网膜变性疾病，以进行性视网膜色素上皮（RPE）、光感受器细胞、脉络膜毛细血管萎缩为特征。其致病基因CHM基因位于X染色体，编码REP1蛋白[1-2]。目前认为，所有报道的CHM基因突变都导致REP1蛋白完全缺失或者无功能[3]，进一步引起细胞内囊泡运输过程的障碍。文献报道西方患者多在儿童期出现夜盲，20～30岁左右出现周边视野缺损，40～70岁因病变累及黄斑出现中心视力显著下降[4-6]。但关于该病纵向的自然病程研究十分有限[7-8]，尤其是缺少中国患者的数据。近年，数项针对CHM基因替代治疗的临床试验均显示出较好的安全性和有效性[9-10]。随着临床试验的启动，对该病自然病程的了解、双眼对称性评价显得更为重要。对于自然病程研究较为合理的方案是基于大样本长期纵向随访数据，但由于遗传性视网膜疾病多为罕见病，再加上高误诊、漏诊率，视力低下所致的高失访率，使得基于大样本的长期纵向随访很难实现。临床上多通过基于一个群体的横断面研究来推测病变的进展速率，但两者间的差异罕被提及。本研究对19例汉族CHM患者的视功能进行了长期随访观察，分别基于纵向数据及横断面数据进行视力进展速率的评价，以描述国内CHM患者视功能恶化速率，并探讨横断面数据能否替代纵向数据以反映疾病进展速度。本研究同时进行视力双眼对称性评价，以解答对侧眼作为自身对照的合理性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性纵向队列研究。本研究经中国医学科学院北京协和医院伦理委员会审核通过（批准文号：S-K125）；遵循《赫尔辛基宣言》原则；所有患者或监护人均自愿参加并签署书面知情同意书。
2009年4月至2022年8月于中国医学科学院北京协和医院眼科经临床和遗传学检测确诊的汉族CHM患者19例38只眼纳入本研究。纳入标准：（1）符合CHM临床诊断标准[7]：有夜盲病史，眼底表现为始于中周部的斑片状视网膜脉络膜萎缩，并向后极部、周边部进展；（2）家族史符合X连锁隐性遗传特征；（3）基因检测明确诊断为CHM；（4）随访次数≥2次，且初次随访与末次随访间隔期≥1年；（5）每次随访均有双眼最佳矫正视力（BCVA）结果。排除患有其他视网膜疾病、合并其他影响视功能的眼部疾病或患有与其他基因突变相关的眼病或全身病患者。
详细询问患者病史、家族史、父母婚育史，进行详细的全身及眼部检查，并行基因检测。记录首诊及每次随访时年龄及双眼BCVA结果；随访时若进行了眼底彩色照相检查，则收集相应彩色眼底像。BCVA记录时，将小数视力转换为最小分辨角对数（logMAR）视力，数指、手动、光感分别为logMAR 2.6、2.7、2.8[7]。
19例患者来自于12个省市的16个无血缘关系家系，均为男性。初诊时年龄（39.52±13.24）（7.74～60.99）岁，中位数42.55岁。随访次数（2.63±1.61）（2～9）次，中位数2次。随访时间（4.95±2.68）（1.03～13.30）年，中位数4.27年。共纳入50个双眼BCVA数据（表1，图1）。
表1
无脉络膜症患者视力变化
图1
无脉络膜症患者BCVA对应随访年龄散点图（基于纵向数据）（19例患者，50个双眼BCVA数据，共100个BCVA数据点）
患者双眼使用同一图标表示，不同图标代表不同患者的数据；直线的斜率代表每只眼的进展速率 BCVA：最佳矫正视力；logMAR：最小分辨角对数
采用SAS9.4软件行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示。基于纵向数据的视力进展速率计算：随访2次以上患眼，以logMAR BCVA为因变量，随访时间为自变量，拟合线性回归模型得到进展速率；仅随访2次的患眼，以logMAR BCVA变化除以随访时间获得进展速率。计算所有患眼的平均进展速率以得到整体纵向进展速率。基于横断面数据的视力进展速率计算：以患者初诊时logMAR BCVA、年龄分别作为因变量和自变量，通过拟合线性回归模型得到进展速率。进展速率纳入双眼数据计算。采用Spearman相关性分析及Bland-Altman分析评价双眼对称性。Bland-Altman分析计算双眼间差异位于95%极限差（LOA）的95%可信区间（CI）内的例数，例数≥90%定义为一致性好。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
19例患者均有夜盲史。初诊时主诉视力下降15例（78.9%，15/19）；随访中所有患者均主诉视力下降。初诊时，眼底可见不同程度视网膜脉络膜斑片状萎缩，伴或不伴小片状色素沉着；随访时，视网膜脉络膜萎缩灶均有不同程度扩大趋势，萎缩灶边缘向后极部及周边部进展，晚期患者黄斑区呈“岛样”残留甚至萎缩（图2）。
图2
无脉络膜症患者彩色眼底像
2A、2B分别示例序5患者12.9岁时右眼、左眼，可见双眼视网膜脉络膜广泛萎缩，黄斑区残留“岛样”正常视网膜；2C、2D分别示例序5患者20.0岁时右眼、左眼，与12.9岁时比较，黄斑区正常色泽视网膜面积明显缩小。2E、2F分别示例序18患者49.3岁时右眼、左眼，双眼视网膜脉络膜广泛萎缩伴色素沉着，右眼黄斑区“岛样”残留，左眼近萎缩，局部暴露巩膜黄白色泽；2G、2H分别示例序18患者52.2岁时右眼、左眼，右眼黄斑区“岛样”残留消失，双眼色素沉着较前增加
患眼基线logMAR BCVA为0.665±0.764（0.0～2.7），中位数logMAR BCVA 0.460，平均基线logMAR BCVA约等于小数视力0.216。基于横断面数据的视力进展速率为（0.018±0.009）logMAR单位/年（拟合线性回归模型R2=0.0939，P=0.0613）（图3）。基于纵向数据的视力进展速率为（0.095±0.148）（－0.023～0.560）logMAR单位/年，中位数0.036 logMAR单位/年；变化率为（20.73±29.00）（－2.26～105.56）%/年，中位数6.413%/年。
图3
无脉络膜症患者BCVA对应随访年龄散点图（基于横断面基线数据）（19例患者，38只眼） 直线的斜率（0.017 93）代表进展速率
BCVA：最佳矫正视力；logMAR：最小分辨角对数
Spearman相关性分析结果显示，双眼基线BCVA为高度对称（r=0.881，P＜0.001）；基于纵向数据的双眼视力进展速率的对称性为中度对称（r=0.528，P=0.020）。Bland-Altman分析结果显示，双眼间基线BCVA差异位于95%LOA的95%CI内的例数为94.7%，提示双眼基线BCVA对称性好；双眼间BCVA进展速率差异位于95%LOA的95%CI内的例数为89.5%，提示双眼BCVA进展速率为中度对称。Spearman相关性分析及Bland-Altman分析所得双眼对称性结论基本一致。
3 讨论
随着遗传性视网膜疾病基因治疗临床试验的开展，全面了解疾病自然病程发展规律以及双眼间的对称性变得尤为重要。本研究旨在通过一个CHM患者的队列研究，一方面评价基于纵向数据及横断面数据的视力进展速度及其差异，观察CHM患者视力的自然进展速率，并对基于横断面数据是否能替代纵向数据来描述疾病进展速度进行讨论；另一方面评价双眼视力对称性，为临床试验的设计、临床咨询提供更多信息。
视力是评价视功能最为重要的指标，视力损伤的自然发展速率是评价病情变化的重要依据。由于CHM的罕见性、视力低下所致的高失访率，使得关于其视力的自然病程研究多为横断面研究。Shen等[5]通过基于1 004只眼横断面数据的荟萃分析发现，CHM患者BCVA下降呈双向线性模型，折点年龄为39岁，39岁之前每年下降0.33个字母，之后每年下降1.23个字母。Bozkaya等[11]在上述研究基础上加入NIGHT研究的613只眼进行荟萃分析，其发现，较差眼视力在33.8岁以下的进展速率为0.008 60 logMAR单位/年，33.8岁以上为0.021 90 logMAR单位/年；较好眼视力在39.1岁以下的进展速率为0.000 01 logMAR单位/年，39.1岁以上为0.020 30 logMAR单位/年。以上两项研究均提示视力在折点年龄后发生较快速的恶化。本研究基于横断面数据的结果为BCVA每年进展约0.018 logMAR单位，与上述研究折点年龄后的进展速率接近，说明我国CHM患者视力的进展速率较快。目前关于该病纵向视力进展的研究很有限。van Schuppen等[8]基于21例CHM患者随访平均25.2年的结果显示，35岁后患者视力约每年下降11%（P=0.001），但个体间差异很大。Roberts等[7]基于45例CHM患者的回顾性纵向研究发现，视力下降速度约为每5年0.09 logMAR单位。本研究基于纵向数据的结果为BCVA年进展速度为0.095 logMAR单位，年进展率为20.73%，明显快于van Schuppen等[8]、Roberts等[7]研究。Han等[12]、Song等[13]基于国人的横断面研究发现，国人CHM患者视力进展的折点年龄更早、进展速度可能较西方人群更快。本研究与既往研究结果一致。其原因可能与不同种族人群之间运动量、饮食结构、基因差异相关[12]。
本研究结果显示，基于横断面数据得到的视力进展速率要明显低于基于纵向数据得到的视力进展速率，与Berson等[14]基于视网膜色素变性的研究结果一致。我们推断可能的原因为，CHM视力恶化存在折点年龄，横断面数据中数据点对应年龄更小、病情更为早期，使用这些数据推算出的进展速率可能慢于整个病程的变化。横断面数据和纵向数据之间的进展率差异表明，不应使用不同年龄患者的横断面数据来推断自然病程的进展速度，使用长期随访的纵向数据更为准确。
双眼间视力的对称性关系对侧眼作为自身对照的合理性。既往有部分研究进行了CHM患者双眼间视力对称性观察[5]，但尚无视力进展速率的双眼对称性研究报道。Shen等[5]基于1 004只眼的荟萃分析发现，双眼BCVA呈中度对称（r=0.60）。本研究结果显示，基线BCVA双眼呈高度对称，但进展速率呈中度对称，提示临床试验中使用对侧眼作为自身对照时应谨慎解释结果，因为即使基线双眼视力相当，其自然进展速率也可能存在差异。双眼间BCVA差异的来源可能与中心凹受累的程度不同有关。随着脉络膜病变进展，椭圆体带和RPE的受累通常由后极部向中心凹向心性收缩，中心凹受累后中心视力受损[15]。但中心凹受累的先后、程度可能存在差异，导致双眼间BCVA的差异。
本研究存在的不足：首先，鉴于CHM的罕见性，以及患者因视力低下、行动不便带来的高失访率，研究样本量较小，且随访时间较短。其次，本研究为回顾性分析，可能会存在偏倚从而影响研究结果。下一步需进行前瞻性、更大样本量、更长随访时间的纵向研究。第三，虽然视力是进行CHM自然病程评估的重要指标，但下一步仍需进行视网膜结构、功能指标的纵向进展研究，包括通过自发荧光检查评估RPE残留面积，光相干断层扫描检查评估椭圆体带残留长度，视野检查评估视野缺损程度，视网膜电图、全视野光敏度阈值检查评估视网膜功能等。
本研究首次比较了基于横断面数据与纵向数据在视力进展速率上的差异，发现通过不同年龄患者的横断面数据来推测疾病的自然病程变化可能不准确。另外，还发现双眼视力对称性在基线和进展速率上存在差异。这些发现拓宽了对CHM自然病程的理解，有助于为患者提供预后信息，该研究模式也可以拓展应用到其他遗传性视网膜疾病的研究中，加深对中国遗传性视网膜疾病患者临床表型的理解。
无脉络膜症（CHM）是一种罕见的X连锁隐性遗传视网膜变性疾病，以进行性视网膜色素上皮（RPE）、光感受器细胞、脉络膜毛细血管萎缩为特征。其致病基因CHM基因位于X染色体，编码REP1蛋白[1-2]。目前认为，所有报道的CHM基因突变都导致REP1蛋白完全缺失或者无功能[3]，进一步引起细胞内囊泡运输过程的障碍。文献报道西方患者多在儿童期出现夜盲，20～30岁左右出现周边视野缺损，40～70岁因病变累及黄斑出现中心视力显著下降[4-6]。但关于该病纵向的自然病程研究十分有限[7-8]，尤其是缺少中国患者的数据。近年，数项针对CHM基因替代治疗的临床试验均显示出较好的安全性和有效性[9-10]。随着临床试验的启动，对该病自然病程的了解、双眼对称性评价显得更为重要。对于自然病程研究较为合理的方案是基于大样本长期纵向随访数据，但由于遗传性视网膜疾病多为罕见病，再加上高误诊、漏诊率，视力低下所致的高失访率，使得基于大样本的长期纵向随访很难实现。临床上多通过基于一个群体的横断面研究来推测病变的进展速率，但两者间的差异罕被提及。本研究对19例汉族CHM患者的视功能进行了长期随访观察，分别基于纵向数据及横断面数据进行视力进展速率的评价，以描述国内CHM患者视功能恶化速率，并探讨横断面数据能否替代纵向数据以反映疾病进展速度。本研究同时进行视力双眼对称性评价，以解答对侧眼作为自身对照的合理性。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性纵向队列研究。本研究经中国医学科学院北京协和医院伦理委员会审核通过（批准文号：S-K125）；遵循《赫尔辛基宣言》原则；所有患者或监护人均自愿参加并签署书面知情同意书。
2009年4月至2022年8月于中国医学科学院北京协和医院眼科经临床和遗传学检测确诊的汉族CHM患者19例38只眼纳入本研究。纳入标准：（1）符合CHM临床诊断标准[7]：有夜盲病史，眼底表现为始于中周部的斑片状视网膜脉络膜萎缩，并向后极部、周边部进展；（2）家族史符合X连锁隐性遗传特征；（3）基因检测明确诊断为CHM；（4）随访次数≥2次，且初次随访与末次随访间隔期≥1年；（5）每次随访均有双眼最佳矫正视力（BCVA）结果。排除患有其他视网膜疾病、合并其他影响视功能的眼部疾病或患有与其他基因突变相关的眼病或全身病患者。
详细询问患者病史、家族史、父母婚育史，进行详细的全身及眼部检查，并行基因检测。记录首诊及每次随访时年龄及双眼BCVA结果；随访时若进行了眼底彩色照相检查，则收集相应彩色眼底像。BCVA记录时，将小数视力转换为最小分辨角对数（logMAR）视力，数指、手动、光感分别为logMAR 2.6、2.7、2.8[7]。
19例患者来自于12个省市的16个无血缘关系家系，均为男性。初诊时年龄（39.52±13.24）（7.74～60.99）岁，中位数42.55岁。随访次数（2.63±1.61）（2～9）次，中位数2次。随访时间（4.95±2.68）（1.03～13.30）年，中位数4.27年。共纳入50个双眼BCVA数据（表1，图1）。
表1
无脉络膜症患者视力变化
图1
无脉络膜症患者BCVA对应随访年龄散点图（基于纵向数据）（19例患者，50个双眼BCVA数据，共100个BCVA数据点）
患者双眼使用同一图标表示，不同图标代表不同患者的数据；直线的斜率代表每只眼的进展速率 BCVA：最佳矫正视力；logMAR：最小分辨角对数
采用SAS9.4软件行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示。基于纵向数据的视力进展速率计算：随访2次以上患眼，以logMAR BCVA为因变量，随访时间为自变量，拟合线性回归模型得到进展速率；仅随访2次的患眼，以logMAR BCVA变化除以随访时间获得进展速率。计算所有患眼的平均进展速率以得到整体纵向进展速率。基于横断面数据的视力进展速率计算：以患者初诊时logMAR BCVA、年龄分别作为因变量和自变量，通过拟合线性回归模型得到进展速率。进展速率纳入双眼数据计算。采用Spearman相关性分析及Bland-Altman分析评价双眼对称性。Bland-Altman分析计算双眼间差异位于95%极限差（LOA）的95%可信区间（CI）内的例数，例数≥90%定义为一致性好。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
19例患者均有夜盲史。初诊时主诉视力下降15例（78.9%，15/19）；随访中所有患者均主诉视力下降。初诊时，眼底可见不同程度视网膜脉络膜斑片状萎缩，伴或不伴小片状色素沉着；随访时，视网膜脉络膜萎缩灶均有不同程度扩大趋势，萎缩灶边缘向后极部及周边部进展，晚期患者黄斑区呈“岛样”残留甚至萎缩（图2）。
图2
无脉络膜症患者彩色眼底像
2A、2B分别示例序5患者12.9岁时右眼、左眼，可见双眼视网膜脉络膜广泛萎缩，黄斑区残留“岛样”正常视网膜；2C、2D分别示例序5患者20.0岁时右眼、左眼，与12.9岁时比较，黄斑区正常色泽视网膜面积明显缩小。2E、2F分别示例序18患者49.3岁时右眼、左眼，双眼视网膜脉络膜广泛萎缩伴色素沉着，右眼黄斑区“岛样”残留，左眼近萎缩，局部暴露巩膜黄白色泽；2G、2H分别示例序18患者52.2岁时右眼、左眼，右眼黄斑区“岛样”残留消失，双眼色素沉着较前增加
患眼基线logMAR BCVA为0.665±0.764（0.0～2.7），中位数logMAR BCVA 0.460，平均基线logMAR BCVA约等于小数视力0.216。基于横断面数据的视力进展速率为（0.018±0.009）logMAR单位/年（拟合线性回归模型R2=0.0939，P=0.0613）（图3）。基于纵向数据的视力进展速率为（0.095±0.148）（－0.023～0.560）logMAR单位/年，中位数0.036 logMAR单位/年；变化率为（20.73±29.00）（－2.26～105.56）%/年，中位数6.413%/年。
图3
无脉络膜症患者BCVA对应随访年龄散点图（基于横断面基线数据）（19例患者，38只眼） 直线的斜率（0.017 93）代表进展速率
BCVA：最佳矫正视力；logMAR：最小分辨角对数
Spearman相关性分析结果显示，双眼基线BCVA为高度对称（r=0.881，P＜0.001）；基于纵向数据的双眼视力进展速率的对称性为中度对称（r=0.528，P=0.020）。Bland-Altman分析结果显示，双眼间基线BCVA差异位于95%LOA的95%CI内的例数为94.7%，提示双眼基线BCVA对称性好；双眼间BCVA进展速率差异位于95%LOA的95%CI内的例数为89.5%，提示双眼BCVA进展速率为中度对称。Spearman相关性分析及Bland-Altman分析所得双眼对称性结论基本一致。
3 讨论
随着遗传性视网膜疾病基因治疗临床试验的开展，全面了解疾病自然病程发展规律以及双眼间的对称性变得尤为重要。本研究旨在通过一个CHM患者的队列研究，一方面评价基于纵向数据及横断面数据的视力进展速度及其差异，观察CHM患者视力的自然进展速率，并对基于横断面数据是否能替代纵向数据来描述疾病进展速度进行讨论；另一方面评价双眼视力对称性，为临床试验的设计、临床咨询提供更多信息。
视力是评价视功能最为重要的指标，视力损伤的自然发展速率是评价病情变化的重要依据。由于CHM的罕见性、视力低下所致的高失访率，使得关于其视力的自然病程研究多为横断面研究。Shen等[5]通过基于1 004只眼横断面数据的荟萃分析发现，CHM患者BCVA下降呈双向线性模型，折点年龄为39岁，39岁之前每年下降0.33个字母，之后每年下降1.23个字母。Bozkaya等[11]在上述研究基础上加入NIGHT研究的613只眼进行荟萃分析，其发现，较差眼视力在33.8岁以下的进展速率为0.008 60 logMAR单位/年，33.8岁以上为0.021 90 logMAR单位/年；较好眼视力在39.1岁以下的进展速率为0.000 01 logMAR单位/年，39.1岁以上为0.020 30 logMAR单位/年。以上两项研究均提示视力在折点年龄后发生较快速的恶化。本研究基于横断面数据的结果为BCVA每年进展约0.018 logMAR单位，与上述研究折点年龄后的进展速率接近，说明我国CHM患者视力的进展速率较快。目前关于该病纵向视力进展的研究很有限。van Schuppen等[8]基于21例CHM患者随访平均25.2年的结果显示，35岁后患者视力约每年下降11%（P=0.001），但个体间差异很大。Roberts等[7]基于45例CHM患者的回顾性纵向研究发现，视力下降速度约为每5年0.09 logMAR单位。本研究基于纵向数据的结果为BCVA年进展速度为0.095 logMAR单位，年进展率为20.73%，明显快于van Schuppen等[8]、Roberts等[7]研究。Han等[12]、Song等[13]基于国人的横断面研究发现，国人CHM患者视力进展的折点年龄更早、进展速度可能较西方人群更快。本研究与既往研究结果一致。其原因可能与不同种族人群之间运动量、饮食结构、基因差异相关[12]。
本研究结果显示，基于横断面数据得到的视力进展速率要明显低于基于纵向数据得到的视力进展速率，与Berson等[14]基于视网膜色素变性的研究结果一致。我们推断可能的原因为，CHM视力恶化存在折点年龄，横断面数据中数据点对应年龄更小、病情更为早期，使用这些数据推算出的进展速率可能慢于整个病程的变化。横断面数据和纵向数据之间的进展率差异表明，不应使用不同年龄患者的横断面数据来推断自然病程的进展速度，使用长期随访的纵向数据更为准确。
双眼间视力的对称性关系对侧眼作为自身对照的合理性。既往有部分研究进行了CHM患者双眼间视力对称性观察[5]，但尚无视力进展速率的双眼对称性研究报道。Shen等[5]基于1 004只眼的荟萃分析发现，双眼BCVA呈中度对称（r=0.60）。本研究结果显示，基线BCVA双眼呈高度对称，但进展速率呈中度对称，提示临床试验中使用对侧眼作为自身对照时应谨慎解释结果，因为即使基线双眼视力相当，其自然进展速率也可能存在差异。双眼间BCVA差异的来源可能与中心凹受累的程度不同有关。随着脉络膜病变进展，椭圆体带和RPE的受累通常由后极部向中心凹向心性收缩，中心凹受累后中心视力受损[15]。但中心凹受累的先后、程度可能存在差异，导致双眼间BCVA的差异。
本研究存在的不足：首先，鉴于CHM的罕见性，以及患者因视力低下、行动不便带来的高失访率，研究样本量较小，且随访时间较短。其次，本研究为回顾性分析，可能会存在偏倚从而影响研究结果。下一步需进行前瞻性、更大样本量、更长随访时间的纵向研究。第三，虽然视力是进行CHM自然病程评估的重要指标，但下一步仍需进行视网膜结构、功能指标的纵向进展研究，包括通过自发荧光检查评估RPE残留面积，光相干断层扫描检查评估椭圆体带残留长度，视野检查评估视野缺损程度，视网膜电图、全视野光敏度阈值检查评估视网膜功能等。
本研究首次比较了基于横断面数据与纵向数据在视力进展速率上的差异，发现通过不同年龄患者的横断面数据来推测疾病的自然病程变化可能不准确。另外，还发现双眼视力对称性在基线和进展速率上存在差异。这些发现拓宽了对CHM自然病程的理解，有助于为患者提供预后信息，该研究模式也可以拓展应用到其他遗传性视网膜疾病的研究中，加深对中国遗传性视网膜疾病患者临床表型的理解。
