引用本文： 余晓, 刘腾, 邹玉凌, 毛子清, 范慧敏, 陈智萍, 游志鹏. 视网膜下注射阿柏西普治疗难治性息肉样脉络膜血管病变疗效的初步研究. 中华眼底病杂志, 2024, 40(2): 122-128. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231115-00457 复制
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息肉样脉络膜血管病变（PCV）以特征性视网膜下橘红色结节样病灶和异常分支血管网（BVN）及其末梢的息肉样脉络膜血管扩张病灶为主要特征，被认为是年龄相关性黄斑变性（AMD）的一种亚型[1]。病灶可单个或多个散在分布，具有非常显著的渗出和出血倾向，常导致反复出现的浆液性或出血性视网膜色素上皮（RPE）脱离（PED）[2]。既往激光光凝和光动力疗法（PDT）是其主要治疗方式。随着对PCV认识的深入，研究者们发现血管内皮生长因子（VEGF）是促进新生血管形成的主要因子[3]。目前单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物是治疗PCV的一线治疗方式。然而，目前临床应用的抗VEGF药物半衰期短，需反复玻璃体腔注射，增加了发生眼内感染、视网膜脱离和眼内出血的风险[4]。同时，部分患者虽然进行了规范足疗程玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，但仍出现对药物不应答或应答不佳的现象，导致不可逆视力丧失[5]。有文献报道，糖尿病视网膜病变患者视网膜下注射抗VEGF药物的清除率较玻璃体腔注射降低，同时亦未见药物的暂时性高浓度对RPE的毒性反应[6-7]。我们对一组难治性PCV患眼行视网膜下注射阿柏西普治疗，以期延长给药间隔、降低不应答或应答不佳的发生率。现将结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性临床研究。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，并通过南昌大学附属眼科医院伦理委员会审核（批准号：YLP20230616）。所有患者均获知情并签署书面知情同意书。
2022年1～6月于南昌大学附属眼科医院检查确诊的PCV患者18例18只眼纳入本研究。纳入标准：（1）吲哚青绿血管造影（ICGA）或光相干断层扫描（OCT）增强深度成像（EDI）技术（EDI-OCT）检查诊断为PCV；（2）玻璃体腔注射抗VEGF药物连续治疗≥4次后，持续视网膜下积液（SRF）、视网膜下出血或黄斑水肿[8]；（3）自愿接受本研究治疗方案和定期随访；（4）临床及影像学资料完整。排除标准：（1）PCV伴发小、中、大范围黄斑下出血（SMH）以及玻璃体积血；（2）既往有玻璃体视网膜手术史；（3）对造影剂过敏；（4）不能完成定期随访和影像学资料不清晰；（5）合并青光眼、葡萄膜炎、黄斑前膜、黄斑裂孔、视网膜静脉阻塞、AMD等其他眼底疾病；（6）患有糖尿病。SMH：出血积聚于RPE层间，也可以发生于RPE层下。出血范围1～4个视盘直径（DD）定义为小范围SMH：出血范围＞4 DD，但不超过颞侧血管弓定义为中等范围SMH；出血范围超过颞侧血管弓定义为大范围SMH[9-10]。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、间接检眼镜、荧光素眼底血管造影（FFA）、ICGA、OCT、眼底彩色照相检查。采用国际标准视力表行BCVA检查，统计时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。采用德国Zeiss公司 Cirrus HD5000 OCT仪的EDI技术测量脉络膜大血管层厚度（LVCT）（图1）、中心凹视网膜厚度（CRT）、中心凹下脉络膜厚度（SFCT）、PED高度；计算脉络膜血管指数（CVI），CVI=LVCT/SFCT。SFCT定义为RPE层与脉络膜-巩膜交界处的垂直距离；LVCT定义为Haller层最内侧与脉络膜-巩膜交界处强反射线的垂直距离。
图1
SFCT、LVCT测量示意图
图中数据为测量结果 SFCT：中心凹下脉络膜厚度；LVCT：脉络膜大血管层厚度
18例18只眼中，男性11例11只眼，女性7例7只眼；左眼、右眼分别为8、10只眼；年龄（64.22±3.86）（54～70）岁；病程（5.22±1.80）（2.5～8.3）年。既往接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗次数（7.72±1.36）（5～10）次。人工晶状体（IOL）3只眼。所有患眼均存在PED。患眼logMAR BCVA为1.28±0.25；SFCT、CRT、LVCT及PED高度分别为（436.56±9.80）、（432.44±44.29）、（283.78±27.10）、（342.44±50.18）μm，CVI为0.65±0.01。
所有患眼均给予1次视网膜下注射阿柏西普治疗。25G玻璃体切割管件做2个巩膜切口，分别置入光纤和48G超精微针。硅油注入模式下（压力为10 psi）通过48G超精微针注射40 mg/ml阿柏西普0.05 ml（含阿柏西普2.0 mg）于神经上皮层下间隙；根据治疗前EDI-OCT检查结果，注射部位选择远离PED较高区域，同时避开黄斑中心凹。通过玻璃体切割机脚踏控制注射速度，所有患眼视网膜下注射均选择1个合适部位进行；注射过程中视网膜下可见泡状视网膜脱离区即视为注射成功。治疗前存在白内障者15只眼，治疗中联合白内障超声乳化及IOL植入。
根据治疗后OCT、BCVA结果将病变分为活动型及静止型。参照文献[11]的标准，符合以下5个指标中的3个定义为活动型：（1）BCVA较上次随访下降≥5个字母；（2）视网膜持续或出现新的视网膜层间或SRF；（3）黄斑部视网膜厚度较上次随访增加50 μm；（4）眼底出现新的出血灶；（5）FFA、ICGA检查发现活动性病灶或新病灶。仅存在息肉样病灶，但无SRF或视网膜内积液或出血定义为静止型。活动型病变及时给予玻璃体腔注射阿柏西普治疗，剂量同前；静止型病变，随访观察。
治疗后随访时间1～3、6、9、12个月。随访时采用治疗前相同设备和方法行BCVA、EDI-OCT、散瞳眼底检查；治疗后3、6、12个月行ICGA检查。观察BCVA、LVCT、CRT、SFCT、PED高度、CVI、视网膜层间积液或SRF、病灶消退率以及注药次数以及治疗中、治疗后并发症发生情况。
采用SPSS24.0软件行统计学分析。连续变量以均数±标准差（x±s）表示；分类变量以率和百分比表示。治疗前后BCVA、SFCT、CRT、LVCT、PED高度、CVI比较采用重复测量方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
所有患眼均成功完成视网膜下注射。18只眼行视网膜下和（或）玻璃体腔注射（1.61±0.85）（1～4）次。其中，行4、3、2、1次注射分别为1、1、2、14只眼。末次随访时，息肉样病灶消退4只眼；PED消失1只眼（图2）。均未见新发SRF或视网膜层间积液。
图2
PCV患者左眼治疗前后光相干断层扫描像
患者女，69岁，5年前外院诊断PCV。既往在外院接受过6次玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物治疗。2A示治疗前，黄斑区视网膜下可见PED；2B～2E分别示治疗后1、3、6、12个月，治疗后患者PED高度逐渐降低，在治疗后1、3个月时可见视网膜下注射药物的液性暗区，在治疗后6个月时PED完全消失，在12个月的随访中，病情稳定，未见复发 PCV：息肉样脉络膜血管病变；PED：视网膜色素上皮脱离
与治疗前比较，治疗后BCVA逐渐提高，CRT逐渐降低，差异有统计学意义（F=50.30、25.22，P＜0.001）（图3）。治疗前与治疗后不同随访时间BCVA、CRT两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。治疗后各随访时间点两两比较：BCVA：治疗后1个月与治疗后2、3、9个月，治疗后2个月与治疗后3个月，治疗后3个月与治疗后9个月，治疗后6个月与治疗后9、12个月，治疗后9个月与治疗后12个月，差异均无统计学意义（P＞0.05）；其余时间差异均有统计学意义（P＜0.05）。CRT：治疗后6个月与治疗后3、9、12个月，差异均无统计学意义（P=0.06、0.70、0.79）；其余时间差异均有统计学意义（P＜0.05）。
图3
治疗前、治疗后不同随访时间BCVA、CRT变化（n=18）
3A、3B分别示BCVA、CRT，随治疗后时间延长，BCVA提高，CRT降低 logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力；CRT：中心凹视网膜厚度
与治疗前比较，治疗后PED高度、SFCT逐渐降低，差异有统计学意义（F=144.16、69.77，P＜0.001）（表1）。治疗前与治疗后不同随访时间PED高度、SFCT两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。治疗后不同随访时间两两比较：PED高度：治疗后3个月与治疗后2个月，差异无统计学意义（P=0.266）；其余时间差异均有统计学意义（P＜0.05）。SFCT：治疗后各时间差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表1
治疗前及治疗后不同随访时间PED高度、SFCT比较（μm，x±s）
与治疗前比较，治疗后1～3个月LVCT、CVI明显下降，其后下降速度减缓，趋于平稳，差异有统计学意义（F=136.69、72.70，P＜0.001）（图4）。治疗前与治疗后所有患眼不同随访时间LVCT、CVI两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。治疗后不同随访时间两两比较：LVCT：治疗后各时间差异均有统计学意义（P＜0.05）；CVI：治疗后9、12个月与治疗后3个月，差异无统计学意义（P=0.320、0.210）；其余各时间差异均有统计学意义（P＜0.05）。
图4
治疗前及治疗后不同随访时间LVCT、CVI变化（n=18）
4A、4B分别示LVCT、CVI，治疗后1～3个月LVCT、CVI明显下降，其后下降速度减缓，趋于平稳 LVCT：脉络膜大血管层厚度；CVI：脉络膜血管指数
治疗后，出现黄斑裂孔1只眼，考虑为注射所致损伤；未干预，治疗后3个月裂孔自行闭合。治疗中及治疗后所有患眼均未发生视网膜撕裂、视网膜脱离、眼内炎、玻璃体积血等严重并发症。
3 讨论
PCV典型改变是息肉样病变和BVN形成，是否治疗取决于息肉样病变的位置与活动性[12]。目前治疗手段主要为玻璃体腔注射抗VEGF药物，但重复注射及应答不佳是治疗后主要难题[11,13]。Kokame等[8]发现，新生血管性AMD患眼中，对玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗应答不佳者，其PCV发生率更高。目前亟需一种新的给药方式治疗PCV。
本组患眼行视网膜下和（或）玻璃体腔注射阿柏西普治疗（1.61±0.85）次。李凤媚和宋艳萍[14]对一组PCV患眼行玻璃体腔注射康柏西普治疗，随访期间总注射次数为（6.09±2.19）次，PED是重复注射的相关因素。一项真实世界研究数据显示，在1年随访中，玻璃体腔注射阿柏西普治疗PCV的平均注射次数为8.1次，随访终点时，12.1%的患眼仍需要进行挽救性PDT治疗[15]。虽然本研究样本量少，且缺乏玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗对照组，但与既往文献比较，本组患眼注药次数显著减少。
视网膜下注射是在手术显微镜直观下微创操作，可将治疗药物直接注入目标区域的光感受器和RPE层之间的视网膜下空间，药物可以精准作用于靶目标区域，提高药物利用率、吸收率和局部药物浓度，同时也可以减少局部及全身不良反应[16]。随着基因治疗及超精微针在眼科领域的迅速发展，视网膜下注射技术凭借微创、精准的特点成为眼底外科的热点和治疗难治性眼底疾病的新技术和突破点。Kumagai等[17]研究表明，38G超精微针行视网膜下注射平衡盐溶液治疗糖尿病黄斑硬性渗出安全、有效；Avci等[18]研究表明，视网膜下注射阿替普酶联合贝伐单抗治疗AMD引起的大范围SMH安全有效。玻璃体腔注射是直接将药物注入玻璃体腔，操作简单，学习曲线短，但药物难以透过血视网膜屏障及内界膜，对于视网膜下和脉络膜病变治疗反应欠佳[19-20]。同时，由于玻璃体腔容积较大、免疫豁免效应不如视网膜下空间，因此玻璃体腔注射药物浓度会降低且药物引起的不良反应较视网膜下注射更常见。
视网膜下注射对治疗者操作技巧及稳定性要求高，同时也可能存在视网膜脱离、玻璃体积血、黄斑裂孔和黄斑出血等并发症[21]。本组18只眼中，视网膜下注射后并发黄斑裂孔1只眼，未干预治疗后3个月时裂孔自行闭合。对于该例患者黄斑裂孔形成和愈合机制目前仍不清楚，我们考虑可能是由于视网膜下注射时压力过高导致发生黄斑裂孔；视网膜下药物、出血及液体的吸收，隆起的视网膜重新贴附促使黄斑裂孔自行愈合。视网膜下注射存在可能损伤RPE的风险，存在PED的情况下，RPE损伤风险增加，意外穿刺也可能造成RPE撕裂。治疗前OCT可以更好定位PED范围与高峰位置，本组患眼视网膜下注射后未发现有RPE撕裂，其原因可能与本组患眼治疗前均经用EDI-OCT准确定位PED，并且注射时选择避开PED最高点进针有关。Treumer等[22]和Sarraf等[23]研究也表明，视网膜下注射抗VEGF药物并不是RPE撕裂的危险因素，高PED可能是RPE撕裂的风险因素。总之，对于视网膜下注射患者应仔细选择，注射时小心操作，最大程度降低视网膜下注射并发症的发生率。
本研究结果显示，视网膜下注射阿柏西普可以提高患眼BCVA，降低CRT和SFCT。这表明视网膜下注射抗VEGF药物可以改善PCV的结构，提高BCVA。研究表明，单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗PCV时，SFCT、LVCT偏厚及BVN面积偏大是预后不佳的危险因素[24]。本研究结果从侧面印证了既往研究结果。然而，Shen等[25]研究结果却表明，PCV患眼玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后，PED体积和脉络膜厚度降低，但CVI增加。作者推测其可能原因是治疗后通过血管分流的血流量减少，新生血管渗出物减少，过量的脉络膜间质被吸收，引起脉络膜变薄更明显，导致CVI增加。两项研究结果存在差异的原因是纳入标准不同，本研究纳入对象为难治性PCV，而Shen等[25]纳入的是初次未经治疗的PCV。对于PED形成与消退的机制，有学者认为VEGF增加，引起新生血管中渗出物和进入脉络膜间质的液体增加，导致RPE层下静水压力增加，引起PED。治疗后，VEGF降低，渗出物及间质的液体减少，RPE层下静水压力降低，PED高度降低；抗VEGF药物对新生血管治疗作用减弱时，PED高度则增加，引起PCV复发[25]。本研究采用视网膜下注射抗VEGF药物治疗难治性PCV，药物穿过血视网膜屏障直接高浓度作用于病灶部位，使得病灶局部抗VEGF药物浓度高，且视网膜层间狭小空间使得药物代谢较玻璃体腔注射更慢，因此PED消退更明显、快速且持久。有研究表明，息肉样病灶不消退或消退不全与长期SMH发生有关[26-27]。同时息肉样病灶的消退也与更少的复发率、治疗次数少及治疗间隔延长有关[28]，这与本研究结果一致。
PCV是由脉络膜层血管增生伴损伤而导致，SFCT、LVCT一定程度可反映脉络膜血管的增生和血管壁损伤情况。脉络膜增厚可能与PCV活动度密切相关。Maruko等[29]研究发现，血管渗透性高的PCV患眼，其脉络膜厚度越厚。Nagai等[30]研究表明，残留的LVCT是PCV复发或再次活动的重要预测指标，同时LVCT的改变先于SFCT，VEGF相关的LVCT增加将会调控SFCT和视网膜渗出性的改变。本研究结果显示，视网膜下注射阿柏西普后SFCT、LVCT及CVI均降低。这一方面表明视网膜下注射抗VEGF药物后脉络膜血管增生及血管损伤情况好转；另一方面也表明LVCT下降幅度大于SFCT，间接反应LVCT的改变先于SFCT。
本研究存在的局限性：（1）缺乏对黄斑区域平均脉络膜厚度及PED体积分析；（2）缺乏对视网膜下注射应答反应相关因素的相关性分析；（3）缺乏单纯行玻璃体腔注药的对照组；（4）样本量较小；（5）缺乏手术中OCT应用。手术中OCT指导下的视网膜下注射抗VEGF药物治疗难治性PCV的大样本多中心随机对照研究是我们下一步需要努力的方向。
息肉样脉络膜血管病变（PCV）以特征性视网膜下橘红色结节样病灶和异常分支血管网（BVN）及其末梢的息肉样脉络膜血管扩张病灶为主要特征，被认为是年龄相关性黄斑变性（AMD）的一种亚型[1]。病灶可单个或多个散在分布，具有非常显著的渗出和出血倾向，常导致反复出现的浆液性或出血性视网膜色素上皮（RPE）脱离（PED）[2]。既往激光光凝和光动力疗法（PDT）是其主要治疗方式。随着对PCV认识的深入，研究者们发现血管内皮生长因子（VEGF）是促进新生血管形成的主要因子[3]。目前单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物是治疗PCV的一线治疗方式。然而，目前临床应用的抗VEGF药物半衰期短，需反复玻璃体腔注射，增加了发生眼内感染、视网膜脱离和眼内出血的风险[4]。同时，部分患者虽然进行了规范足疗程玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，但仍出现对药物不应答或应答不佳的现象，导致不可逆视力丧失[5]。有文献报道，糖尿病视网膜病变患者视网膜下注射抗VEGF药物的清除率较玻璃体腔注射降低，同时亦未见药物的暂时性高浓度对RPE的毒性反应[6-7]。我们对一组难治性PCV患眼行视网膜下注射阿柏西普治疗，以期延长给药间隔、降低不应答或应答不佳的发生率。现将结果报道如下。
1 对象和方法
前瞻性临床研究。本研究符合《赫尔辛基宣言》原则，并通过南昌大学附属眼科医院伦理委员会审核（批准号：YLP20230616）。所有患者均获知情并签署书面知情同意书。
2022年1～6月于南昌大学附属眼科医院检查确诊的PCV患者18例18只眼纳入本研究。纳入标准：（1）吲哚青绿血管造影（ICGA）或光相干断层扫描（OCT）增强深度成像（EDI）技术（EDI-OCT）检查诊断为PCV；（2）玻璃体腔注射抗VEGF药物连续治疗≥4次后，持续视网膜下积液（SRF）、视网膜下出血或黄斑水肿[8]；（3）自愿接受本研究治疗方案和定期随访；（4）临床及影像学资料完整。排除标准：（1）PCV伴发小、中、大范围黄斑下出血（SMH）以及玻璃体积血；（2）既往有玻璃体视网膜手术史；（3）对造影剂过敏；（4）不能完成定期随访和影像学资料不清晰；（5）合并青光眼、葡萄膜炎、黄斑前膜、黄斑裂孔、视网膜静脉阻塞、AMD等其他眼底疾病；（6）患有糖尿病。SMH：出血积聚于RPE层间，也可以发生于RPE层下。出血范围1～4个视盘直径（DD）定义为小范围SMH：出血范围＞4 DD，但不超过颞侧血管弓定义为中等范围SMH；出血范围超过颞侧血管弓定义为大范围SMH[9-10]。
患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、间接检眼镜、荧光素眼底血管造影（FFA）、ICGA、OCT、眼底彩色照相检查。采用国际标准视力表行BCVA检查，统计时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。采用德国Zeiss公司 Cirrus HD5000 OCT仪的EDI技术测量脉络膜大血管层厚度（LVCT）（图1）、中心凹视网膜厚度（CRT）、中心凹下脉络膜厚度（SFCT）、PED高度；计算脉络膜血管指数（CVI），CVI=LVCT/SFCT。SFCT定义为RPE层与脉络膜-巩膜交界处的垂直距离；LVCT定义为Haller层最内侧与脉络膜-巩膜交界处强反射线的垂直距离。
图1
SFCT、LVCT测量示意图
图中数据为测量结果 SFCT：中心凹下脉络膜厚度；LVCT：脉络膜大血管层厚度
18例18只眼中，男性11例11只眼，女性7例7只眼；左眼、右眼分别为8、10只眼；年龄（64.22±3.86）（54～70）岁；病程（5.22±1.80）（2.5～8.3）年。既往接受玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗次数（7.72±1.36）（5～10）次。人工晶状体（IOL）3只眼。所有患眼均存在PED。患眼logMAR BCVA为1.28±0.25；SFCT、CRT、LVCT及PED高度分别为（436.56±9.80）、（432.44±44.29）、（283.78±27.10）、（342.44±50.18）μm，CVI为0.65±0.01。
所有患眼均给予1次视网膜下注射阿柏西普治疗。25G玻璃体切割管件做2个巩膜切口，分别置入光纤和48G超精微针。硅油注入模式下（压力为10 psi）通过48G超精微针注射40 mg/ml阿柏西普0.05 ml（含阿柏西普2.0 mg）于神经上皮层下间隙；根据治疗前EDI-OCT检查结果，注射部位选择远离PED较高区域，同时避开黄斑中心凹。通过玻璃体切割机脚踏控制注射速度，所有患眼视网膜下注射均选择1个合适部位进行；注射过程中视网膜下可见泡状视网膜脱离区即视为注射成功。治疗前存在白内障者15只眼，治疗中联合白内障超声乳化及IOL植入。
根据治疗后OCT、BCVA结果将病变分为活动型及静止型。参照文献[11]的标准，符合以下5个指标中的3个定义为活动型：（1）BCVA较上次随访下降≥5个字母；（2）视网膜持续或出现新的视网膜层间或SRF；（3）黄斑部视网膜厚度较上次随访增加50 μm；（4）眼底出现新的出血灶；（5）FFA、ICGA检查发现活动性病灶或新病灶。仅存在息肉样病灶，但无SRF或视网膜内积液或出血定义为静止型。活动型病变及时给予玻璃体腔注射阿柏西普治疗，剂量同前；静止型病变，随访观察。
治疗后随访时间1～3、6、9、12个月。随访时采用治疗前相同设备和方法行BCVA、EDI-OCT、散瞳眼底检查；治疗后3、6、12个月行ICGA检查。观察BCVA、LVCT、CRT、SFCT、PED高度、CVI、视网膜层间积液或SRF、病灶消退率以及注药次数以及治疗中、治疗后并发症发生情况。
采用SPSS24.0软件行统计学分析。连续变量以均数±标准差（x±s）表示；分类变量以率和百分比表示。治疗前后BCVA、SFCT、CRT、LVCT、PED高度、CVI比较采用重复测量方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
所有患眼均成功完成视网膜下注射。18只眼行视网膜下和（或）玻璃体腔注射（1.61±0.85）（1～4）次。其中，行4、3、2、1次注射分别为1、1、2、14只眼。末次随访时，息肉样病灶消退4只眼；PED消失1只眼（图2）。均未见新发SRF或视网膜层间积液。
图2
PCV患者左眼治疗前后光相干断层扫描像
患者女，69岁，5年前外院诊断PCV。既往在外院接受过6次玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物治疗。2A示治疗前，黄斑区视网膜下可见PED；2B～2E分别示治疗后1、3、6、12个月，治疗后患者PED高度逐渐降低，在治疗后1、3个月时可见视网膜下注射药物的液性暗区，在治疗后6个月时PED完全消失，在12个月的随访中，病情稳定，未见复发 PCV：息肉样脉络膜血管病变；PED：视网膜色素上皮脱离
与治疗前比较，治疗后BCVA逐渐提高，CRT逐渐降低，差异有统计学意义（F=50.30、25.22，P＜0.001）（图3）。治疗前与治疗后不同随访时间BCVA、CRT两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。治疗后各随访时间点两两比较：BCVA：治疗后1个月与治疗后2、3、9个月，治疗后2个月与治疗后3个月，治疗后3个月与治疗后9个月，治疗后6个月与治疗后9、12个月，治疗后9个月与治疗后12个月，差异均无统计学意义（P＞0.05）；其余时间差异均有统计学意义（P＜0.05）。CRT：治疗后6个月与治疗后3、9、12个月，差异均无统计学意义（P=0.06、0.70、0.79）；其余时间差异均有统计学意义（P＜0.05）。
图3
治疗前、治疗后不同随访时间BCVA、CRT变化（n=18）
3A、3B分别示BCVA、CRT，随治疗后时间延长，BCVA提高，CRT降低 logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力；CRT：中心凹视网膜厚度
与治疗前比较，治疗后PED高度、SFCT逐渐降低，差异有统计学意义（F=144.16、69.77，P＜0.001）（表1）。治疗前与治疗后不同随访时间PED高度、SFCT两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。治疗后不同随访时间两两比较：PED高度：治疗后3个月与治疗后2个月，差异无统计学意义（P=0.266）；其余时间差异均有统计学意义（P＜0.05）。SFCT：治疗后各时间差异均有统计学意义（P＜0.05）。
表1
治疗前及治疗后不同随访时间PED高度、SFCT比较（μm，x±s）
与治疗前比较，治疗后1～3个月LVCT、CVI明显下降，其后下降速度减缓，趋于平稳，差异有统计学意义（F=136.69、72.70，P＜0.001）（图4）。治疗前与治疗后所有患眼不同随访时间LVCT、CVI两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.001）。治疗后不同随访时间两两比较：LVCT：治疗后各时间差异均有统计学意义（P＜0.05）；CVI：治疗后9、12个月与治疗后3个月，差异无统计学意义（P=0.320、0.210）；其余各时间差异均有统计学意义（P＜0.05）。
图4
治疗前及治疗后不同随访时间LVCT、CVI变化（n=18）
4A、4B分别示LVCT、CVI，治疗后1～3个月LVCT、CVI明显下降，其后下降速度减缓，趋于平稳 LVCT：脉络膜大血管层厚度；CVI：脉络膜血管指数
治疗后，出现黄斑裂孔1只眼，考虑为注射所致损伤；未干预，治疗后3个月裂孔自行闭合。治疗中及治疗后所有患眼均未发生视网膜撕裂、视网膜脱离、眼内炎、玻璃体积血等严重并发症。
3 讨论
PCV典型改变是息肉样病变和BVN形成，是否治疗取决于息肉样病变的位置与活动性[12]。目前治疗手段主要为玻璃体腔注射抗VEGF药物，但重复注射及应答不佳是治疗后主要难题[11,13]。Kokame等[8]发现，新生血管性AMD患眼中，对玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗应答不佳者，其PCV发生率更高。目前亟需一种新的给药方式治疗PCV。
本组患眼行视网膜下和（或）玻璃体腔注射阿柏西普治疗（1.61±0.85）次。李凤媚和宋艳萍[14]对一组PCV患眼行玻璃体腔注射康柏西普治疗，随访期间总注射次数为（6.09±2.19）次，PED是重复注射的相关因素。一项真实世界研究数据显示，在1年随访中，玻璃体腔注射阿柏西普治疗PCV的平均注射次数为8.1次，随访终点时，12.1%的患眼仍需要进行挽救性PDT治疗[15]。虽然本研究样本量少，且缺乏玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗对照组，但与既往文献比较，本组患眼注药次数显著减少。
视网膜下注射是在手术显微镜直观下微创操作，可将治疗药物直接注入目标区域的光感受器和RPE层之间的视网膜下空间，药物可以精准作用于靶目标区域，提高药物利用率、吸收率和局部药物浓度，同时也可以减少局部及全身不良反应[16]。随着基因治疗及超精微针在眼科领域的迅速发展，视网膜下注射技术凭借微创、精准的特点成为眼底外科的热点和治疗难治性眼底疾病的新技术和突破点。Kumagai等[17]研究表明，38G超精微针行视网膜下注射平衡盐溶液治疗糖尿病黄斑硬性渗出安全、有效；Avci等[18]研究表明，视网膜下注射阿替普酶联合贝伐单抗治疗AMD引起的大范围SMH安全有效。玻璃体腔注射是直接将药物注入玻璃体腔，操作简单，学习曲线短，但药物难以透过血视网膜屏障及内界膜，对于视网膜下和脉络膜病变治疗反应欠佳[19-20]。同时，由于玻璃体腔容积较大、免疫豁免效应不如视网膜下空间，因此玻璃体腔注射药物浓度会降低且药物引起的不良反应较视网膜下注射更常见。
视网膜下注射对治疗者操作技巧及稳定性要求高，同时也可能存在视网膜脱离、玻璃体积血、黄斑裂孔和黄斑出血等并发症[21]。本组18只眼中，视网膜下注射后并发黄斑裂孔1只眼，未干预治疗后3个月时裂孔自行闭合。对于该例患者黄斑裂孔形成和愈合机制目前仍不清楚，我们考虑可能是由于视网膜下注射时压力过高导致发生黄斑裂孔；视网膜下药物、出血及液体的吸收，隆起的视网膜重新贴附促使黄斑裂孔自行愈合。视网膜下注射存在可能损伤RPE的风险，存在PED的情况下，RPE损伤风险增加，意外穿刺也可能造成RPE撕裂。治疗前OCT可以更好定位PED范围与高峰位置，本组患眼视网膜下注射后未发现有RPE撕裂，其原因可能与本组患眼治疗前均经用EDI-OCT准确定位PED，并且注射时选择避开PED最高点进针有关。Treumer等[22]和Sarraf等[23]研究也表明，视网膜下注射抗VEGF药物并不是RPE撕裂的危险因素，高PED可能是RPE撕裂的风险因素。总之，对于视网膜下注射患者应仔细选择，注射时小心操作，最大程度降低视网膜下注射并发症的发生率。
本研究结果显示，视网膜下注射阿柏西普可以提高患眼BCVA，降低CRT和SFCT。这表明视网膜下注射抗VEGF药物可以改善PCV的结构，提高BCVA。研究表明，单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗PCV时，SFCT、LVCT偏厚及BVN面积偏大是预后不佳的危险因素[24]。本研究结果从侧面印证了既往研究结果。然而，Shen等[25]研究结果却表明，PCV患眼玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗后，PED体积和脉络膜厚度降低，但CVI增加。作者推测其可能原因是治疗后通过血管分流的血流量减少，新生血管渗出物减少，过量的脉络膜间质被吸收，引起脉络膜变薄更明显，导致CVI增加。两项研究结果存在差异的原因是纳入标准不同，本研究纳入对象为难治性PCV，而Shen等[25]纳入的是初次未经治疗的PCV。对于PED形成与消退的机制，有学者认为VEGF增加，引起新生血管中渗出物和进入脉络膜间质的液体增加，导致RPE层下静水压力增加，引起PED。治疗后，VEGF降低，渗出物及间质的液体减少，RPE层下静水压力降低，PED高度降低；抗VEGF药物对新生血管治疗作用减弱时，PED高度则增加，引起PCV复发[25]。本研究采用视网膜下注射抗VEGF药物治疗难治性PCV，药物穿过血视网膜屏障直接高浓度作用于病灶部位，使得病灶局部抗VEGF药物浓度高，且视网膜层间狭小空间使得药物代谢较玻璃体腔注射更慢，因此PED消退更明显、快速且持久。有研究表明，息肉样病灶不消退或消退不全与长期SMH发生有关[26-27]。同时息肉样病灶的消退也与更少的复发率、治疗次数少及治疗间隔延长有关[28]，这与本研究结果一致。
PCV是由脉络膜层血管增生伴损伤而导致，SFCT、LVCT一定程度可反映脉络膜血管的增生和血管壁损伤情况。脉络膜增厚可能与PCV活动度密切相关。Maruko等[29]研究发现，血管渗透性高的PCV患眼，其脉络膜厚度越厚。Nagai等[30]研究表明，残留的LVCT是PCV复发或再次活动的重要预测指标，同时LVCT的改变先于SFCT，VEGF相关的LVCT增加将会调控SFCT和视网膜渗出性的改变。本研究结果显示，视网膜下注射阿柏西普后SFCT、LVCT及CVI均降低。这一方面表明视网膜下注射抗VEGF药物后脉络膜血管增生及血管损伤情况好转；另一方面也表明LVCT下降幅度大于SFCT，间接反应LVCT的改变先于SFCT。
本研究存在的局限性：（1）缺乏对黄斑区域平均脉络膜厚度及PED体积分析；（2）缺乏对视网膜下注射应答反应相关因素的相关性分析；（3）缺乏单纯行玻璃体腔注药的对照组；（4）样本量较小；（5）缺乏手术中OCT应用。手术中OCT指导下的视网膜下注射抗VEGF药物治疗难治性PCV的大样本多中心随机对照研究是我们下一步需要努力的方向。
