引用本文： 拜思琼, 段纳新, 聂泽彤, 李文博, 胡博杰, 李筱荣. 伴COL2A1基因突变的仅眼部表型Stickler综合征1例. 中华眼底病杂志, 2024, 40(8): 638-639. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231117-00463 复制
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患儿男，11岁。因右眼外伤（拳击伤）于2021年5月17日到天津医科大学眼科医院就诊。既往身体健康，否认家族遗传病史。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力（BCVA）分别为光感、0.8。右眼、左眼眼压分别为6、11 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼前节未见明显异常。眼底检查，右眼10～4点时钟位锯齿缘离断，180°巨大裂孔，视网膜向下翻转（图1）。左眼眼底检查未见明显异常。诊断：右眼孔源性视网膜脱离联合脉络膜脱离。取得患儿及其家属知情同意后，全身麻醉下行右眼玻璃体切割手术（PPV）剥离视网膜前增生膜+激光光凝+硅油填充治疗。2021年8月16日行右眼硅油取出手术治疗，手术后右眼、左眼BCVA分别为0.08、0.4。
图1
伴COL2A1基因突变的仅眼部表型Stickler综合征患儿初诊右眼彩色眼底像 10～4点时钟位锯齿缘离断，180°巨大裂孔，视网膜向下翻转，累及黄斑
2023年8月28日，患儿因剧烈运动后突然出现左眼视力下降再次到我院就诊。眼科检查：右眼、左眼BCVA分别为数指、0.05。右眼、左眼眼压分别为11、20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼内斜视。眼底检查，左眼颞侧视网膜脱离，隆起度高，累及黄斑区，玻璃体后脱离（图2A）。右眼视网膜陈旧性激光斑。诊断：左眼孔源性视网膜脱离。全身麻醉下行左眼PPV+剥离视网膜前增生膜+激光光凝+硅油填充治疗。手术中可见玻璃体呈膜状混浊。视网膜颞下方5个裂孔（图2B）。为进一步探寻病因，对患儿父母行眼科检查。母亲裂隙灯弥散光图检查，双眼玻璃体膜状混浊（图3A、3B）；彩色眼底照相检查，双眼视网膜周边变性（图3C、3D）。父亲双眼眼底检查未见明显异常。征求患儿及其父母同意后行全外显子基因检测。结果显示，患儿及其母亲均携带COL2A1基因（NM_001844.5）移码突变及c.1143dup（p.Ala382Cys fsTer5）突变点位，患儿父亲无基因变异（图4）。详细询问患儿全身病史，未发现口面部畸形改变，四肢脊柱骨骼发育良好。手前后位（正位）、膝关节处X线片检查，未见明显异常。听觉检测，未见明显异常。综合临床表现及基因检测结果，修正诊断：Stickler综合征。
图2
伴COL2A1基因突变的仅眼部表型Stickler综合征患儿第2次就诊左眼眼部检查像
2A示彩色眼底像，颞侧视网膜脱离，隆起度高，累及黄斑区，玻璃体后脱离。2B示手术中非接触式广角Resight观察系统像，玻璃体膜状混浊，视网膜下方5个裂孔
图3
伴COL2A1基因突变的仅眼部表型Stickler综合征患儿母亲双眼眼部检查像
3A、3B分别示右眼、左眼裂隙灯弥散光图像，双眼玻璃体呈现膜状混浊。3C、3D分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视网膜周边可见变性区，视网膜在位，未见裂孔
图4
伴COL2A1基因突变的Stickler综合征一家系基因测序图
患儿及其母亲均携带
讨论 Stickler综合征是累及多器官的结缔组织发育不良综合征。根据突变的胶原蛋白基因，分为Ⅰ～Ⅵ型[1]。非胶原型基因包括LOXL3、LRP2、BMP4[2]。典型的Stickler综合征Ⅰ型，是由于编码Ⅱ型胶原蛋白的位于12号染色体上的COL2A1基因常染色体显性突变引起，占Stickler综合征70%～90%，COL2A1基因共有54个外显子，编码1 487个氨基酸，该基因的缺陷会导致一组表型多样化的疾病，统称为Ⅱ型胶原病[3-4]。
Stickler综合征Ⅰ型主要的眼部表现为玻璃体视网膜变性（玻璃体可呈现膜状或“串珠样”变性）和病理性近视，常并发视网膜裂孔、视网膜脱离。还伴有口面部、关节和听觉异常等表现，如腭裂、脊柱骨骺发育不良、听力损失。由于Ⅱ型胶原蛋白是关节软骨及玻璃体的主要组成成分，其缺陷会影响该结构完整性从而导致相应病变[3, 5]。
仅眼部表型Stickler综合征Ⅰ型是Stickler综合征Ⅰ型的一个亚组，为常染色体显性遗传，在胚胎发育阶段，玻璃体的快速形成使其更容易受到Ⅱ型胶原水平下降的影响，这可能是导致仅眼部表型的主要原因。人类基因突变数据库中对COL2A1基因进行检索，仅眼部表型Stickler综合征Ⅰ型3例[6]。其突变位点报道包括c.T100>C（p.Cys34Arg）、c.2678dupC（p.Ala895Serfs49）、c.49dupC（p.Ala3327Serfs1）[7-9]。其中c.T100>C（p.Cys34Arg）为错译突变，该家系成员可表现出不同程度的近视、玻璃体膜状变性和视网膜脱离。c.2678dupC（p.Ala895Serfs49）、c.49dupC（p.Ala3327Serfs1）为移码突变，这与本例患儿及母亲基因突变类型相同，均为核苷酸发生重复，导致氨基酸发生移码，使蛋白提前截断而导致的基因突变。
本文发现新的突变位点c.1143dup（p.Ala382Cys fsTer5）丰富了COL2A1基因的突变谱和临床表型谱。Stickler综合征患儿常以视网膜脱离就诊，应该注意鉴别是否具有典型的面部、听力、关节的异常表现，患儿以及家系基因检测是辅助诊断的有力工具，系统的全身检查有助于Stickler综合征亚型的鉴别。此类患者除了关注眼部病情进展，还应重视其全身情况，及时诊断、治疗，干预可能出现的病变，以取得良好的预后。
患儿男，11岁。因右眼外伤（拳击伤）于2021年5月17日到天津医科大学眼科医院就诊。既往身体健康，否认家族遗传病史。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力（BCVA）分别为光感、0.8。右眼、左眼眼压分别为6、11 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼前节未见明显异常。眼底检查，右眼10～4点时钟位锯齿缘离断，180°巨大裂孔，视网膜向下翻转（图1）。左眼眼底检查未见明显异常。诊断：右眼孔源性视网膜脱离联合脉络膜脱离。取得患儿及其家属知情同意后，全身麻醉下行右眼玻璃体切割手术（PPV）剥离视网膜前增生膜+激光光凝+硅油填充治疗。2021年8月16日行右眼硅油取出手术治疗，手术后右眼、左眼BCVA分别为0.08、0.4。
图1
伴COL2A1基因突变的仅眼部表型Stickler综合征患儿初诊右眼彩色眼底像 10～4点时钟位锯齿缘离断，180°巨大裂孔，视网膜向下翻转，累及黄斑
2023年8月28日，患儿因剧烈运动后突然出现左眼视力下降再次到我院就诊。眼科检查：右眼、左眼BCVA分别为数指、0.05。右眼、左眼眼压分别为11、20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼内斜视。眼底检查，左眼颞侧视网膜脱离，隆起度高，累及黄斑区，玻璃体后脱离（图2A）。右眼视网膜陈旧性激光斑。诊断：左眼孔源性视网膜脱离。全身麻醉下行左眼PPV+剥离视网膜前增生膜+激光光凝+硅油填充治疗。手术中可见玻璃体呈膜状混浊。视网膜颞下方5个裂孔（图2B）。为进一步探寻病因，对患儿父母行眼科检查。母亲裂隙灯弥散光图检查，双眼玻璃体膜状混浊（图3A、3B）；彩色眼底照相检查，双眼视网膜周边变性（图3C、3D）。父亲双眼眼底检查未见明显异常。征求患儿及其父母同意后行全外显子基因检测。结果显示，患儿及其母亲均携带COL2A1基因（NM_001844.5）移码突变及c.1143dup（p.Ala382Cys fsTer5）突变点位，患儿父亲无基因变异（图4）。详细询问患儿全身病史，未发现口面部畸形改变，四肢脊柱骨骼发育良好。手前后位（正位）、膝关节处X线片检查，未见明显异常。听觉检测，未见明显异常。综合临床表现及基因检测结果，修正诊断：Stickler综合征。
图2
伴COL2A1基因突变的仅眼部表型Stickler综合征患儿第2次就诊左眼眼部检查像
2A示彩色眼底像，颞侧视网膜脱离，隆起度高，累及黄斑区，玻璃体后脱离。2B示手术中非接触式广角Resight观察系统像，玻璃体膜状混浊，视网膜下方5个裂孔
图3
伴COL2A1基因突变的仅眼部表型Stickler综合征患儿母亲双眼眼部检查像
3A、3B分别示右眼、左眼裂隙灯弥散光图像，双眼玻璃体呈现膜状混浊。3C、3D分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视网膜周边可见变性区，视网膜在位，未见裂孔
图4
伴COL2A1基因突变的Stickler综合征一家系基因测序图
患儿及其母亲均携带
讨论 Stickler综合征是累及多器官的结缔组织发育不良综合征。根据突变的胶原蛋白基因，分为Ⅰ～Ⅵ型[1]。非胶原型基因包括LOXL3、LRP2、BMP4[2]。典型的Stickler综合征Ⅰ型，是由于编码Ⅱ型胶原蛋白的位于12号染色体上的COL2A1基因常染色体显性突变引起，占Stickler综合征70%～90%，COL2A1基因共有54个外显子，编码1 487个氨基酸，该基因的缺陷会导致一组表型多样化的疾病，统称为Ⅱ型胶原病[3-4]。
Stickler综合征Ⅰ型主要的眼部表现为玻璃体视网膜变性（玻璃体可呈现膜状或“串珠样”变性）和病理性近视，常并发视网膜裂孔、视网膜脱离。还伴有口面部、关节和听觉异常等表现，如腭裂、脊柱骨骺发育不良、听力损失。由于Ⅱ型胶原蛋白是关节软骨及玻璃体的主要组成成分，其缺陷会影响该结构完整性从而导致相应病变[3, 5]。
仅眼部表型Stickler综合征Ⅰ型是Stickler综合征Ⅰ型的一个亚组，为常染色体显性遗传，在胚胎发育阶段，玻璃体的快速形成使其更容易受到Ⅱ型胶原水平下降的影响，这可能是导致仅眼部表型的主要原因。人类基因突变数据库中对COL2A1基因进行检索，仅眼部表型Stickler综合征Ⅰ型3例[6]。其突变位点报道包括c.T100>C（p.Cys34Arg）、c.2678dupC（p.Ala895Serfs49）、c.49dupC（p.Ala3327Serfs1）[7-9]。其中c.T100>C（p.Cys34Arg）为错译突变，该家系成员可表现出不同程度的近视、玻璃体膜状变性和视网膜脱离。c.2678dupC（p.Ala895Serfs49）、c.49dupC（p.Ala3327Serfs1）为移码突变，这与本例患儿及母亲基因突变类型相同，均为核苷酸发生重复，导致氨基酸发生移码，使蛋白提前截断而导致的基因突变。
本文发现新的突变位点c.1143dup（p.Ala382Cys fsTer5）丰富了COL2A1基因的突变谱和临床表型谱。Stickler综合征患儿常以视网膜脱离就诊，应该注意鉴别是否具有典型的面部、听力、关节的异常表现，患儿以及家系基因检测是辅助诊断的有力工具，系统的全身检查有助于Stickler综合征亚型的鉴别。此类患者除了关注眼部病情进展，还应重视其全身情况，及时诊断、治疗，干预可能出现的病变，以取得良好的预后。
