小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征（MCLMR）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。其涉及一系列中枢神经系统和眼部发育异常的临床表现，特征多样且相互重叠。小头畸形根据其严重程度可分为轻度至重度，常伴随发育迟缓。此外，该病症还通常表现为一系列典型的面部特征，包括睑裂上斜、宽鼻梁及圆而尖的鼻尖、较长的人中区域、较薄的上唇、突出的下颌以及外翻的耳朵。脉络膜视网膜病变是其最常见的眼部异常，视网膜褶皱、小眼畸形、近视和远视散光也有报道，有些患者无明显眼表型。先天性淋巴水肿一般为先天性，常见于足背部。在GeneCard网站搜索到已知的与MCLMR相关基因包括KIF11、FZD4、CTNNB1、LRP5、PRSS23、LOC126806659、TSPAN12、CCBE1、TUBGCP4、TUBGCP6等。目前国内关于MCLMR研究较少，且缺乏详细的眼部临床特征描述。本研究对KIF11基因变异所致MCLMR一家系的眼部临床表现和致病基因进行分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经河南省儿童医院伦理委员会审批（批文号：2024-K-010）；严格遵循《赫尔辛基宣言》原则；所有参与者及未成年受试者的监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2023年9月于河南省儿童医院临床检查并经基因检测确诊的MCLMR一家系先证者及3名家系成员（图1）纳入本研究。详细询问病史、家族史，并行最佳矫正视力（BCVA）、验光、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影（FFA）、光相干断层扫描（OCT）、闪光视觉诱发电位（F-VEP）、全视野视网膜电图（ff-ERG）检查以及眼轴长度（AL）测量。同时行头颅+眼眶MRI检查和基因检测。先证者符合MCLMR临床诊断标准[1-2]。
图1
MCLMR家系图 □：正常男性；○：正常女性；●：女性患者；↗先证者；M：c.895A>G（p.Ile299Val） MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
采集先证者及其父母、胞弟外周静脉血样3 ml，乙二胺四乙酸抗凝。行全外显子组测序、染色体拷贝数变异检测、染色体核型分析及线粒体全基因检测（武汉良培医学检验实验室）。测序仪下机reads利用BWA（版本：0.7.16a）软件与人类参考基因组GRCh38比对，生成的bam文件采用GATK软件（版本：4.0.8.1）进行变异检测分析，包括标记聚合酶链反应（PCR）重复序列、SNV和插入缺失标记（InDel）变异。采用Annova（r版本：20200608）软件对变异文件vcf进行注释。注释数据库为外显子组聚集联盟（ExAC）数据库（http://exac.broadinstitute.org/）、dbSNP数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/）、千人基因组计划数据库（1000Genome，http://www.1000genomes.org/）、人群基因频率数据库（gnomAD，https://gnomad.broadinstitute.org/）、InterPro数据库（https://www.ebi.ac.uk/interpro/）、ClinVar数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/）、人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM，https://omim.org/）、人类基因变异数据库（HGMD，http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）等。
变异位点筛选原则：（1）筛选出外显子区域变异、剪切区域变异、非同义变异位点；（2）ExAC_EAS、ExAC_ALL、1000Genome、gnomAD等人群频率数据库中正常人变异携带率＜1%；（3）使用SIFT、Polyphen2、LRT、MutationTaster等预测软件对基因位点变异对其蛋白功能影响进行预测；（4）参考OMIM、HGMD、ClinVar等数据库对致病变异位点进行评估。对检测出的可疑致病突变，均采用Sanger测序进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）2015年发布的《序列变异解读标准和指南》进行变异解析，并评估其临床意义[3]。
计算机检索美国国立医学图书馆医学数据库PubMed、万方数据库相关文献。中文检索词为“KIF11”、“小头畸形”、“脉络膜视网膜病变”；英文检索词为“KIF11”、“microcephaly”、“chorioretinopathy”。检索时间为2012年1月1日至2023年12月31日。共检索到相关文献20篇，其中英文文献、中文文献分别为19篇[1, 2, 4-20]、1篇[21]。
2 结果
先证者（Ⅱ-1），女，8岁5个月。监护人述患儿自幼视力差、眼球不自主转动。1年前当地医院检查发现屈光不正、眼底病变、眼球震颤；给予戴镜治疗、弱视训练，视力无明显提高。智力发育轻度迟缓，轻度学习困难，语言发育及生长发育基本正常。既往身体健康，无外伤及手术史；足月生产，生后无窒息、缺氧病史；无全身淋巴水肿病史，脑部及心脏无明显异常。其父亲（Ⅰ-1）轻度眼球震颤、斜视；母亲（Ⅰ-2）、胞弟（Ⅱ-2）眼部表型未见明显异常。
先证者表现为头颅偏小、下颌较小、额部狭窄、双耳较大且向外突出、鼻头宽且圆、睑裂轻度上斜以及人中较长（图2）。其右眼、左眼祼眼视力分别为0.04、0.05，BCVA分别为 0.08（+2.25 DS/ -2.25 DC ×10°）、0.1（+2.25 DS/ -2.25 DC ×180°）。双眼眼球震颤呈水平钟摆型，无明显中间带及异常头位。远近角膜映光基本正位，间断出现内斜视+10°，交替遮盖内→正，双眼及单眼球运动各方向到位。眼前节未见明显异常。右眼、左眼AL分别为20.95、21.25 mm（参考值23.19～23.37 mm）。右眼角膜第1、2个主子午线（K1、K2）曲率值分别为43.50、45.77 D；左眼K1、K2曲率值分别为43.51、43.51 D。右眼、左眼角膜散光值分别为2.26、2.03 D。双眼视盘边界清楚，颜色淡，杯盘比约2/3；视网膜血管纤细，视网膜呈“豹纹状”改变，黄斑中心凹反光消失，黄斑区及下方大片脉络膜视网膜黄白色病灶，大片状融合，呈萎缩样改变，小片状向周边扩展，色素不均匀（图3）。FFA检查，双眼动静脉充盈时间正常，黄斑区及下方视网膜斑驳样荧光着染；晚期无明显荧光素渗漏（图4）。OCT检查，因患儿眼球震颤，注视功能差，可扫描范围内黄斑中心凹形态浅，椭圆体带缺失，层次欠清楚，视网膜全层变薄，黄斑下方脉络膜视网膜全层明显萎缩（图5）。F-VEP检查，双眼未引出P100波波形（角膜电极，镇静状态下）（图6）。全视野ERG检查，视杆反应：双眼未引出a、b波波形；最大混合反应：双眼a、b波振幅重度降低；振荡电位：双眼未引出波形；视锥反应：30 Hz闪烁光刺激条件下，双眼a、b波振幅重度降低（角膜电极，镇静状态下）（图7）。头颅+眼眶MRI检查，左侧颞部蛛网膜下腔增宽，脑实质内未见明显异常信号，脑室系统大小形态正常，脑沟、脑回未见异常，中线结构居中，幕下小脑及脑干结构未见明显异常；双侧眼眶未见明显异常。
图2
MCLMR家系先证者（Ⅱ-1）外观像 2A、2B分别示侧位、正位，头颅小，下颌较小，额部窄小，双侧耳朵大并突出，鼻头宽鼻尖圆，人中较长 MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
图3
MCLMR家系家系先证者（Ⅱ-1）双眼彩色眼底像 3A、3B分别示右眼、左眼，双眼视盘颜色淡，视网膜血管纤细，视网膜“豹纹状”改变；双眼对称性黄斑区及下方大片视网膜脉络膜黄白色萎缩性病灶（红箭），小片状病灶向周边扩展（黄箭） MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
图4
MCLMR家系先证者（Ⅱ-1）双眼FFA晚期像 4A、4B分别示右眼、左眼，双眼与眼底病变范围一致的视网膜斑驳样荧光着染，无明显荧光素渗漏 MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征；FFA：荧光素眼底血管造影
图5
MCLMR家系先证者（Ⅱ-1）双眼OCT像 5A、5B分别示右眼、左眼，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。黄斑中心凹形态变浅（红箭），全层视网膜变薄，黄斑下方脉络膜视网膜萎缩极薄（黄箭） MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征；OCT：光相干断层扫描
图6
MCLMR家系先证者（Ⅱ-1）右眼视觉诱发电位图 未引出可分析的P100波波形 MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
图7
MCLMR家系先证者（Ⅱ-1）右眼全视野视网膜电图像 视杆反应、振荡电位，未引出波形；最大混合反应及30 Hz闪烁光刺激条件下的视锥反应a、b波振幅重度降低 MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
全外显子组测序结果显示，先证者（Ⅱ-1）KIF11基因第8号外显子存在c.895A>G（p.Ile299Val）杂合错义变异。其父亲（Ⅰ-2）、母亲（Ⅰ-2）、胞弟（Ⅱ-2）均为野生型。ClinVar已有该变异位点致病性分析，结果为可能致病。根据ACMG指南，该变异评级为可能致病性变异（PS2+PM2_ supporting+PP3）。证据如下：该变异为经双亲验证的新发（de novo）变异，且无家族史（PS2）；在ExAC、gnomAD、1000Genomes、dbSNP等数据库中均未见收录，属于低频变异（PM2_ supporting）；SIFT、Polyphen2、REVEL等生物信息学预测软件均预测有害（PP3）。
图8
MCLMR家系基因测序图 先证者（II-1）KIF11基因第8号外显子c.895A>G杂合错义变异（红箭）；先证者父亲（Ⅰ-1）、母亲（Ⅰ-2）、胞弟（II-2）均为野生型（红箭） MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
共检索到相关文献20篇，包含患者109例。其中，男性55例（50.5%，55/109），女性54例（49.5%，54/109）。有、无家族史分别为61、48例。小头畸形98例（89.9%，98/109）；小颌畸形4例；颅缝早闭2例（1.8%，2/109）。淋巴水肿50例（45.9%，50/109）。其中，先天性双侧下肢淋巴水肿49例，婴儿期逐渐减轻至痊愈；成人轻度创伤后淋巴水肿1例，成年期发现淋巴水肿并呈间歇性1例。智力发育障碍83例（76.1%，83/109），其中轻中度、重度分别为70、13例。行头颅MRI检查11例。其中，头颅偏小伴脑回发育简单化、脑体积减少、脑沟减少、脑回宽大、额叶缩短、胼胝体发育不全或变薄、小脑蚓部变小、枕大池增大分别为11、3、2、4、1、4、2、2例。
眼部异常92例（84.4%，92/109）。其中，脉络膜视网膜病变69例（63.3%，69/109）；视网膜皱襞20例（18.3%，20/109）；视网膜脱离17例（15.6%，17/109）；眼球震颤10例（9.2%，10/109）；散光20例（18.3%，20/109）；近视10例（9.2%，10/109）；近视/近视散光5例（4.6%，5/109）；远视10例（9.2%，10/109）；远视/远视散光9例（8.3%，9/109）。眼部其他临床表现，小眼畸形、小角膜、斜视、虹膜角膜发育不良、永存原始玻璃体增生症、双侧视神经发育不良伴萎缩性改变分别为6（5.5%，6/109）、5（4.6%，5/109）、6（5.5%，6/109）、2（1.8%，2/109）、3（2.8%，3/109）、1（0.9%，1/109）例；视网膜营养不良8例（7.3%，8/109）；闭角型青光眼、白内障分别为3（2.8%，3/109）、6（5.5%，6/109）例；皮质核白内障、假性视神经缺损、持续性透明动脉1例（0.9%，1/109）；黄斑区色素斑点和中心凹反光消失、牛眼样黄斑病变、糖尿病视网膜病变分别为1（0.9%，1/109）、2（1.8%，2/109）、1（0.9%，1/109）例。黄斑区弱自身荧光3例（2.8%，3/109）。行OCT检查4例，表现为不同程度的视网膜变薄。行视网膜电图检查7例，各反应视锥视杆细胞轻中度功能障碍、黄斑区视锥细胞功能严重障碍。
其他全身系统临床表现，包括发育迟缓13例；癫痫6例；多动症8例，其中需药物控制2例；神经性耳聋5例；学习困难30例（27.5%）；骨骼发育异常5例；肌张力异常4例；舌中线裂1例；胃食管反流1例；心脏异常6例；不明原因轻度双侧肾钙质沉着症1例；囊性纤维化1例；脐疝和尿道下裂2例；乳糜胸1例；睡眠困难2例。
3 讨论
KIF11基因（OMIM:* 148760）位于染色体10q23.33区域，共22个外显子，编码1 056个氨基酸。在淋巴结（RPKM 9.9）、骨髓（RPKM 8.6）和其他18个组织中广泛表达。该基因编码属于驱动蛋白样蛋白家族的驱动蛋白KIF11。该基因产物在染色体定位、中心体分离和在细胞有丝分裂期间形成纺锤体等过程中起重要作用[22]。KIF11基因变异多种多样，包括错义变异、无义变异、移码变异和剪接位点变异，并均匀分布在整个KIF11基因中，常见于18、8、6、3号外显子，常见突变包括Val264Argfs*26、Tyr211Ilefs*4、Glu669Lysfs*7、Thr71Argfs*8等[11]。Birtel等[23]发现，除KIF11基因相关视网膜病变中眼部表型的显著变异性外，还发现进行性视网膜变性，表明KIF11基因在眼部发育和维持视网膜形态和功能方面发挥重要作用。Guo等[15]发现，KIF11基因的一种新变异c.2922G>T通过影响RNA剪接而与小头畸形产生关联。
MCLMR是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。小头畸形与脉络膜视网膜病变、进行性视杆视锥细胞营养不良、视网膜皱襞等3种不同视网膜表型有关[16]。既往文献将MCLMR分为2个不同类型，即小头畸形、淋巴水肿和脉络膜视网膜发育不良综合征 （MLCRD） 和脉络膜视网膜发育不良、小头畸形和智力低下综合征（CDMMR）[11]。Alzial等[24]于1980年首次描述了MLCRD；其后Feingold和Bartoshesky[25]报告了2例无血缘关系MCLMR患者。MCLMR常伴随睑裂上倾、耳朵外突、鼻宽且鼻头圆润、人中长、上唇薄、小颌畸形以及前额突出（罕见）、睑裂下斜（部分患者）、内眦赘皮（部分患者）、上颚较窄等特殊面容[9]。小头畸形从轻度至重度不等，颅脑MRI可见脑部较小，但通常结构正常[26-27]。智力发育障碍可从正常发育至轻度、中度、重度发育障碍。淋巴水肿在该综合征3个核心特征中变异最大，通常为先天性双侧发病，累及下肢，足背部水肿最常见，通常发生于新生儿期，多数可自发消退[4]。但也有成人发病和间歇性淋巴水肿的报道[9]。本例患儿年龄较大，婴儿时期有无淋巴水肿其监护人已描述不清。Jones等[9]发现，MCLMR患儿有轻度至中度学习困难。
MCLMR患者常伴发眼部病变，最典型且常见的视网膜异常为双眼脉络膜视网膜萎缩性病变[4, 6]。Jones等[9]研究中患者主要眼部异常为脉络膜视网膜病变、远视、近视、双侧视网膜皱襞和小眼症。双侧脉络膜视网膜病变伴黄斑区病变是该综合征最常见的眼部表现，表现为边界清晰的脉络膜视网膜发育不良或萎缩、视网膜血管变细和视盘苍白，OCT检查可见局灶性脉络膜视网膜萎缩[1, 6]。本研究先证者OCT表现与此一致。而Chang等[17]发现KIF11基因相关视网膜病变主要视网膜特征是视网膜皱襞、牵拉性视网膜脱离和脉络膜视网膜发育不良。伴脉络膜视网膜病变患者视力下降明显且可降至光感，严重者致盲。其他眼部临床表现包括眼球震颤、近视、高度远视、散光、角膜混浊、小角膜、白内障、晶状体后纤维化肿块、部分或完全性视网膜脱落、视盘异常、视网膜皱褶、视网膜色素异常、视神经萎缩、视神经发育不全，其严重程度在不同个体间差异较大[4, 9]。KIF11基因变异患者表现出具有不同表达性和家族内变异性的特定眼表型，既往报道中黄斑萎缩和功能障碍无一致性病变，眼底病变表现为非进行性，这些发现有助于提供准确诊断，从而改善MCLMR患者的管理和随访[16]。脉络膜视网膜病变从轻度至重度不等，常为双侧发病，也有部分单眼发病患者。Shurygina等[6]发现，脉络膜视网膜病变常见进展方式包括脉络膜视网膜萎缩面积扩大和玻璃体视网膜牵拉增强导致视网膜皱襞或脱离。Balikova等[16]报道的一组MCLMR患者其最小分辨角对数BCVA为0.12～3.00，多数患者为远视伴散光，本研究先证者与此一致。
由于MCLMR基因变异位置、性质不同导致临床异质性及不完全外显性，因此MCLMR患者脉络膜视网膜病变初期需与急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变（APMPPE）、匍行性脉络膜炎、家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）等相鉴别。APMPPE主要发生于视网膜色素上皮（RPE）层和脉络膜毛细血管层，典型表现为视力突然下降，眼底后极部出现多发性、黄白色、扁平“鱼鳞状”病变，急性阶段以RPE和脉络膜浅层多灶性损害为特征，病变限于后极部，可彼此融合，病灶吸收后呈浅淡的边界清晰的色素脱失斑。本研究先证者眼底后极部可见大片萎缩样改变，病灶周围可见小片状病变，似乎视网膜病变也是从局灶性病变逐渐融合成大片病变。APMPPE与MCLMR鉴别要点是发病年龄及病变进展。匍行性脉络膜炎是一种罕见的双眼慢性进行性脉络膜炎症，主要累及脉络膜毛细血管层和RPE，常见于中青年，可能与自身免疫、感染因素、血管病变有关。鉴别要点是MCLMR患儿头颅小，伴或不伴有智力发育低、淋巴水肿等。基因检测有助于明确诊断。FEVR是一种视网膜血管发育异常疾病，可导致牵拉性视网膜皱襞和脱离。早期两者极其相似，容易误诊[21]。既往研究发现，部分携带KIF11基因变异的FEVR患者具有综合征特征，如小头畸形、智力低下、脉络膜视网膜病变、外周视网膜血管发育不全和异常环状血管，表明MCLMR与FEVR间存在复杂的表型重叠[7, 16, 18-19, 28-29]。Wang等[30]在44.2%（31/70）KIF11基因相关视网膜病变患者中检测到脉络膜视网膜发育不良，而携带其他基因变异的FEVR患者，这一比例仅为1.3%（1/70）。脉络膜视网膜发育不良是KIF11基因相关视网膜病变的主要表型[30]。
本研究在PubMed数据库和万方数据库检索到KIF11基因变异导致脉络膜视网膜病变共20篇文献，加上本研究病例，共总结了109例KIF11基因变异导致的MCLMR患者的临床特征。该病起病隐匿，临床上易被漏诊或误诊。每个临床症状并非完全外显，严重程度各异，导致MCLMR患者之间表型差异显著。不同家系及个体在各项临床特征上的表现具有不同的外显率。小头畸形的严重程度不一，目前所报道的MCLMR病例中尚未出现极其严重的小头畸形情况。在这些病例中，约90%的患者表现出小头畸形的症状，但也有部分患儿并未明显表现出这一特征。回顾病例发现几乎所有患儿脉络膜视网膜萎缩性病变均位于视网膜下方，而FEVR病变多起源于颞侧视网膜。这种发病特点的具体原因有待通过增加更多病例来进行深入研究。患儿智力发育障碍可能与小头畸形引起的头颅脑回发育简单化、视力低下等相关。视网膜脱离患儿眼底病变较重，需手术治疗，考虑与视网膜皱襞引起的视网膜牵拉有关，表明这部分患者的病情具有进展性。此外，部分患儿还存在学习困难、睡眠困难、多动症等其他系统症状，这些症状可能与患儿智力低下、视力低下有关。
本研究结果表明，对于儿童不明原因脉络膜视网膜萎缩性病变伴眼球震颤、视力低下者，应注意排查有无遗传代谢性疾病，行基因检测明确是否为致病基因变异引发的全身综合征。本研究存在的局限性和不足：（1）鉴于MCLMR的发病率较低，本研究仅收集到1例患儿的完整临床资料。由于患儿伴有其他系统性的合并症，在治疗过程中可能会集中于处理较为严重的合并症，从而忽略其他症状，这容易导致漏诊。（2）眼部并发症主要表现为脉络膜视网膜萎缩性病变，但对于这一眼底病变是先天形成还是后天逐渐发展而成，目前尚不明确。不同文献对此的报道结果也不一致，并且由于目前缺乏有效的治疗方法，导致MCLMR患儿在眼科治疗中的依从性较差，这也限制了对该病眼部病变进行更深入研究的可能性。
小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征（MCLMR）是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。其涉及一系列中枢神经系统和眼部发育异常的临床表现，特征多样且相互重叠。小头畸形根据其严重程度可分为轻度至重度，常伴随发育迟缓。此外，该病症还通常表现为一系列典型的面部特征，包括睑裂上斜、宽鼻梁及圆而尖的鼻尖、较长的人中区域、较薄的上唇、突出的下颌以及外翻的耳朵。脉络膜视网膜病变是其最常见的眼部异常，视网膜褶皱、小眼畸形、近视和远视散光也有报道，有些患者无明显眼表型。先天性淋巴水肿一般为先天性，常见于足背部。在GeneCard网站搜索到已知的与MCLMR相关基因包括KIF11、FZD4、CTNNB1、LRP5、PRSS23、LOC126806659、TSPAN12、CCBE1、TUBGCP4、TUBGCP6等。目前国内关于MCLMR研究较少，且缺乏详细的眼部临床特征描述。本研究对KIF11基因变异所致MCLMR一家系的眼部临床表现和致病基因进行分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经河南省儿童医院伦理委员会审批（批文号：2024-K-010）；严格遵循《赫尔辛基宣言》原则；所有参与者及未成年受试者的监护人均获知情并签署书面知情同意书。
2023年9月于河南省儿童医院临床检查并经基因检测确诊的MCLMR一家系先证者及3名家系成员（图1）纳入本研究。详细询问病史、家族史，并行最佳矫正视力（BCVA）、验光、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影（FFA）、光相干断层扫描（OCT）、闪光视觉诱发电位（F-VEP）、全视野视网膜电图（ff-ERG）检查以及眼轴长度（AL）测量。同时行头颅+眼眶MRI检查和基因检测。先证者符合MCLMR临床诊断标准[1-2]。
图1
MCLMR家系图 □：正常男性；○：正常女性；●：女性患者；↗先证者；M：c.895A>G（p.Ile299Val） MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
采集先证者及其父母、胞弟外周静脉血样3 ml，乙二胺四乙酸抗凝。行全外显子组测序、染色体拷贝数变异检测、染色体核型分析及线粒体全基因检测（武汉良培医学检验实验室）。测序仪下机reads利用BWA（版本：0.7.16a）软件与人类参考基因组GRCh38比对，生成的bam文件采用GATK软件（版本：4.0.8.1）进行变异检测分析，包括标记聚合酶链反应（PCR）重复序列、SNV和插入缺失标记（InDel）变异。采用Annova（r版本：20200608）软件对变异文件vcf进行注释。注释数据库为外显子组聚集联盟（ExAC）数据库（http://exac.broadinstitute.org/）、dbSNP数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/）、千人基因组计划数据库（1000Genome，http://www.1000genomes.org/）、人群基因频率数据库（gnomAD，https://gnomad.broadinstitute.org/）、InterPro数据库（https://www.ebi.ac.uk/interpro/）、ClinVar数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/）、人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM，https://omim.org/）、人类基因变异数据库（HGMD，http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）等。
变异位点筛选原则：（1）筛选出外显子区域变异、剪切区域变异、非同义变异位点；（2）ExAC_EAS、ExAC_ALL、1000Genome、gnomAD等人群频率数据库中正常人变异携带率＜1%；（3）使用SIFT、Polyphen2、LRT、MutationTaster等预测软件对基因位点变异对其蛋白功能影响进行预测；（4）参考OMIM、HGMD、ClinVar等数据库对致病变异位点进行评估。对检测出的可疑致病突变，均采用Sanger测序进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）2015年发布的《序列变异解读标准和指南》进行变异解析，并评估其临床意义[3]。
计算机检索美国国立医学图书馆医学数据库PubMed、万方数据库相关文献。中文检索词为“KIF11”、“小头畸形”、“脉络膜视网膜病变”；英文检索词为“KIF11”、“microcephaly”、“chorioretinopathy”。检索时间为2012年1月1日至2023年12月31日。共检索到相关文献20篇，其中英文文献、中文文献分别为19篇[1, 2, 4-20]、1篇[21]。
2 结果
先证者（Ⅱ-1），女，8岁5个月。监护人述患儿自幼视力差、眼球不自主转动。1年前当地医院检查发现屈光不正、眼底病变、眼球震颤；给予戴镜治疗、弱视训练，视力无明显提高。智力发育轻度迟缓，轻度学习困难，语言发育及生长发育基本正常。既往身体健康，无外伤及手术史；足月生产，生后无窒息、缺氧病史；无全身淋巴水肿病史，脑部及心脏无明显异常。其父亲（Ⅰ-1）轻度眼球震颤、斜视；母亲（Ⅰ-2）、胞弟（Ⅱ-2）眼部表型未见明显异常。
先证者表现为头颅偏小、下颌较小、额部狭窄、双耳较大且向外突出、鼻头宽且圆、睑裂轻度上斜以及人中较长（图2）。其右眼、左眼祼眼视力分别为0.04、0.05，BCVA分别为 0.08（+2.25 DS/ -2.25 DC ×10°）、0.1（+2.25 DS/ -2.25 DC ×180°）。双眼眼球震颤呈水平钟摆型，无明显中间带及异常头位。远近角膜映光基本正位，间断出现内斜视+10°，交替遮盖内→正，双眼及单眼球运动各方向到位。眼前节未见明显异常。右眼、左眼AL分别为20.95、21.25 mm（参考值23.19～23.37 mm）。右眼角膜第1、2个主子午线（K1、K2）曲率值分别为43.50、45.77 D；左眼K1、K2曲率值分别为43.51、43.51 D。右眼、左眼角膜散光值分别为2.26、2.03 D。双眼视盘边界清楚，颜色淡，杯盘比约2/3；视网膜血管纤细，视网膜呈“豹纹状”改变，黄斑中心凹反光消失，黄斑区及下方大片脉络膜视网膜黄白色病灶，大片状融合，呈萎缩样改变，小片状向周边扩展，色素不均匀（图3）。FFA检查，双眼动静脉充盈时间正常，黄斑区及下方视网膜斑驳样荧光着染；晚期无明显荧光素渗漏（图4）。OCT检查，因患儿眼球震颤，注视功能差，可扫描范围内黄斑中心凹形态浅，椭圆体带缺失，层次欠清楚，视网膜全层变薄，黄斑下方脉络膜视网膜全层明显萎缩（图5）。F-VEP检查，双眼未引出P100波波形（角膜电极，镇静状态下）（图6）。全视野ERG检查，视杆反应：双眼未引出a、b波波形；最大混合反应：双眼a、b波振幅重度降低；振荡电位：双眼未引出波形；视锥反应：30 Hz闪烁光刺激条件下，双眼a、b波振幅重度降低（角膜电极，镇静状态下）（图7）。头颅+眼眶MRI检查，左侧颞部蛛网膜下腔增宽，脑实质内未见明显异常信号，脑室系统大小形态正常，脑沟、脑回未见异常，中线结构居中，幕下小脑及脑干结构未见明显异常；双侧眼眶未见明显异常。
图2
MCLMR家系先证者（Ⅱ-1）外观像 2A、2B分别示侧位、正位，头颅小，下颌较小，额部窄小，双侧耳朵大并突出，鼻头宽鼻尖圆，人中较长 MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
图3
MCLMR家系家系先证者（Ⅱ-1）双眼彩色眼底像 3A、3B分别示右眼、左眼，双眼视盘颜色淡，视网膜血管纤细，视网膜“豹纹状”改变；双眼对称性黄斑区及下方大片视网膜脉络膜黄白色萎缩性病灶（红箭），小片状病灶向周边扩展（黄箭） MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
图4
MCLMR家系先证者（Ⅱ-1）双眼FFA晚期像 4A、4B分别示右眼、左眼，双眼与眼底病变范围一致的视网膜斑驳样荧光着染，无明显荧光素渗漏 MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征；FFA：荧光素眼底血管造影
图5
MCLMR家系先证者（Ⅱ-1）双眼OCT像 5A、5B分别示右眼、左眼，左图为扫描方向和部位，右图为检查结果。黄斑中心凹形态变浅（红箭），全层视网膜变薄，黄斑下方脉络膜视网膜萎缩极薄（黄箭） MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征；OCT：光相干断层扫描
图6
MCLMR家系先证者（Ⅱ-1）右眼视觉诱发电位图 未引出可分析的P100波波形 MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
图7
MCLMR家系先证者（Ⅱ-1）右眼全视野视网膜电图像 视杆反应、振荡电位，未引出波形；最大混合反应及30 Hz闪烁光刺激条件下的视锥反应a、b波振幅重度降低 MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
全外显子组测序结果显示，先证者（Ⅱ-1）KIF11基因第8号外显子存在c.895A>G（p.Ile299Val）杂合错义变异。其父亲（Ⅰ-2）、母亲（Ⅰ-2）、胞弟（Ⅱ-2）均为野生型。ClinVar已有该变异位点致病性分析，结果为可能致病。根据ACMG指南，该变异评级为可能致病性变异（PS2+PM2_ supporting+PP3）。证据如下：该变异为经双亲验证的新发（de novo）变异，且无家族史（PS2）；在ExAC、gnomAD、1000Genomes、dbSNP等数据库中均未见收录，属于低频变异（PM2_ supporting）；SIFT、Polyphen2、REVEL等生物信息学预测软件均预测有害（PP3）。
图8
MCLMR家系基因测序图 先证者（II-1）KIF11基因第8号外显子c.895A>G杂合错义变异（红箭）；先证者父亲（Ⅰ-1）、母亲（Ⅰ-2）、胞弟（II-2）均为野生型（红箭） MCLMR：小头畸形伴或不伴有脉络膜视网膜病变、淋巴水肿或智力障碍缩合征
共检索到相关文献20篇，包含患者109例。其中，男性55例（50.5%，55/109），女性54例（49.5%，54/109）。有、无家族史分别为61、48例。小头畸形98例（89.9%，98/109）；小颌畸形4例；颅缝早闭2例（1.8%，2/109）。淋巴水肿50例（45.9%，50/109）。其中，先天性双侧下肢淋巴水肿49例，婴儿期逐渐减轻至痊愈；成人轻度创伤后淋巴水肿1例，成年期发现淋巴水肿并呈间歇性1例。智力发育障碍83例（76.1%，83/109），其中轻中度、重度分别为70、13例。行头颅MRI检查11例。其中，头颅偏小伴脑回发育简单化、脑体积减少、脑沟减少、脑回宽大、额叶缩短、胼胝体发育不全或变薄、小脑蚓部变小、枕大池增大分别为11、3、2、4、1、4、2、2例。
眼部异常92例（84.4%，92/109）。其中，脉络膜视网膜病变69例（63.3%，69/109）；视网膜皱襞20例（18.3%，20/109）；视网膜脱离17例（15.6%，17/109）；眼球震颤10例（9.2%，10/109）；散光20例（18.3%，20/109）；近视10例（9.2%，10/109）；近视/近视散光5例（4.6%，5/109）；远视10例（9.2%，10/109）；远视/远视散光9例（8.3%，9/109）。眼部其他临床表现，小眼畸形、小角膜、斜视、虹膜角膜发育不良、永存原始玻璃体增生症、双侧视神经发育不良伴萎缩性改变分别为6（5.5%，6/109）、5（4.6%，5/109）、6（5.5%，6/109）、2（1.8%，2/109）、3（2.8%，3/109）、1（0.9%，1/109）例；视网膜营养不良8例（7.3%，8/109）；闭角型青光眼、白内障分别为3（2.8%，3/109）、6（5.5%，6/109）例；皮质核白内障、假性视神经缺损、持续性透明动脉1例（0.9%，1/109）；黄斑区色素斑点和中心凹反光消失、牛眼样黄斑病变、糖尿病视网膜病变分别为1（0.9%，1/109）、2（1.8%，2/109）、1（0.9%，1/109）例。黄斑区弱自身荧光3例（2.8%，3/109）。行OCT检查4例，表现为不同程度的视网膜变薄。行视网膜电图检查7例，各反应视锥视杆细胞轻中度功能障碍、黄斑区视锥细胞功能严重障碍。
其他全身系统临床表现，包括发育迟缓13例；癫痫6例；多动症8例，其中需药物控制2例；神经性耳聋5例；学习困难30例（27.5%）；骨骼发育异常5例；肌张力异常4例；舌中线裂1例；胃食管反流1例；心脏异常6例；不明原因轻度双侧肾钙质沉着症1例；囊性纤维化1例；脐疝和尿道下裂2例；乳糜胸1例；睡眠困难2例。
3 讨论
KIF11基因（OMIM:* 148760）位于染色体10q23.33区域，共22个外显子，编码1 056个氨基酸。在淋巴结（RPKM 9.9）、骨髓（RPKM 8.6）和其他18个组织中广泛表达。该基因编码属于驱动蛋白样蛋白家族的驱动蛋白KIF11。该基因产物在染色体定位、中心体分离和在细胞有丝分裂期间形成纺锤体等过程中起重要作用[22]。KIF11基因变异多种多样，包括错义变异、无义变异、移码变异和剪接位点变异，并均匀分布在整个KIF11基因中，常见于18、8、6、3号外显子，常见突变包括Val264Argfs*26、Tyr211Ilefs*4、Glu669Lysfs*7、Thr71Argfs*8等[11]。Birtel等[23]发现，除KIF11基因相关视网膜病变中眼部表型的显著变异性外，还发现进行性视网膜变性，表明KIF11基因在眼部发育和维持视网膜形态和功能方面发挥重要作用。Guo等[15]发现，KIF11基因的一种新变异c.2922G>T通过影响RNA剪接而与小头畸形产生关联。
MCLMR是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。小头畸形与脉络膜视网膜病变、进行性视杆视锥细胞营养不良、视网膜皱襞等3种不同视网膜表型有关[16]。既往文献将MCLMR分为2个不同类型，即小头畸形、淋巴水肿和脉络膜视网膜发育不良综合征 （MLCRD） 和脉络膜视网膜发育不良、小头畸形和智力低下综合征（CDMMR）[11]。Alzial等[24]于1980年首次描述了MLCRD；其后Feingold和Bartoshesky[25]报告了2例无血缘关系MCLMR患者。MCLMR常伴随睑裂上倾、耳朵外突、鼻宽且鼻头圆润、人中长、上唇薄、小颌畸形以及前额突出（罕见）、睑裂下斜（部分患者）、内眦赘皮（部分患者）、上颚较窄等特殊面容[9]。小头畸形从轻度至重度不等，颅脑MRI可见脑部较小，但通常结构正常[26-27]。智力发育障碍可从正常发育至轻度、中度、重度发育障碍。淋巴水肿在该综合征3个核心特征中变异最大，通常为先天性双侧发病，累及下肢，足背部水肿最常见，通常发生于新生儿期，多数可自发消退[4]。但也有成人发病和间歇性淋巴水肿的报道[9]。本例患儿年龄较大，婴儿时期有无淋巴水肿其监护人已描述不清。Jones等[9]发现，MCLMR患儿有轻度至中度学习困难。
MCLMR患者常伴发眼部病变，最典型且常见的视网膜异常为双眼脉络膜视网膜萎缩性病变[4, 6]。Jones等[9]研究中患者主要眼部异常为脉络膜视网膜病变、远视、近视、双侧视网膜皱襞和小眼症。双侧脉络膜视网膜病变伴黄斑区病变是该综合征最常见的眼部表现，表现为边界清晰的脉络膜视网膜发育不良或萎缩、视网膜血管变细和视盘苍白，OCT检查可见局灶性脉络膜视网膜萎缩[1, 6]。本研究先证者OCT表现与此一致。而Chang等[17]发现KIF11基因相关视网膜病变主要视网膜特征是视网膜皱襞、牵拉性视网膜脱离和脉络膜视网膜发育不良。伴脉络膜视网膜病变患者视力下降明显且可降至光感，严重者致盲。其他眼部临床表现包括眼球震颤、近视、高度远视、散光、角膜混浊、小角膜、白内障、晶状体后纤维化肿块、部分或完全性视网膜脱落、视盘异常、视网膜皱褶、视网膜色素异常、视神经萎缩、视神经发育不全，其严重程度在不同个体间差异较大[4, 9]。KIF11基因变异患者表现出具有不同表达性和家族内变异性的特定眼表型，既往报道中黄斑萎缩和功能障碍无一致性病变，眼底病变表现为非进行性，这些发现有助于提供准确诊断，从而改善MCLMR患者的管理和随访[16]。脉络膜视网膜病变从轻度至重度不等，常为双侧发病，也有部分单眼发病患者。Shurygina等[6]发现，脉络膜视网膜病变常见进展方式包括脉络膜视网膜萎缩面积扩大和玻璃体视网膜牵拉增强导致视网膜皱襞或脱离。Balikova等[16]报道的一组MCLMR患者其最小分辨角对数BCVA为0.12～3.00，多数患者为远视伴散光，本研究先证者与此一致。
由于MCLMR基因变异位置、性质不同导致临床异质性及不完全外显性，因此MCLMR患者脉络膜视网膜病变初期需与急性后极部多灶性鳞状色素上皮病变（APMPPE）、匍行性脉络膜炎、家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）等相鉴别。APMPPE主要发生于视网膜色素上皮（RPE）层和脉络膜毛细血管层，典型表现为视力突然下降，眼底后极部出现多发性、黄白色、扁平“鱼鳞状”病变，急性阶段以RPE和脉络膜浅层多灶性损害为特征，病变限于后极部，可彼此融合，病灶吸收后呈浅淡的边界清晰的色素脱失斑。本研究先证者眼底后极部可见大片萎缩样改变，病灶周围可见小片状病变，似乎视网膜病变也是从局灶性病变逐渐融合成大片病变。APMPPE与MCLMR鉴别要点是发病年龄及病变进展。匍行性脉络膜炎是一种罕见的双眼慢性进行性脉络膜炎症，主要累及脉络膜毛细血管层和RPE，常见于中青年，可能与自身免疫、感染因素、血管病变有关。鉴别要点是MCLMR患儿头颅小，伴或不伴有智力发育低、淋巴水肿等。基因检测有助于明确诊断。FEVR是一种视网膜血管发育异常疾病，可导致牵拉性视网膜皱襞和脱离。早期两者极其相似，容易误诊[21]。既往研究发现，部分携带KIF11基因变异的FEVR患者具有综合征特征，如小头畸形、智力低下、脉络膜视网膜病变、外周视网膜血管发育不全和异常环状血管，表明MCLMR与FEVR间存在复杂的表型重叠[7, 16, 18-19, 28-29]。Wang等[30]在44.2%（31/70）KIF11基因相关视网膜病变患者中检测到脉络膜视网膜发育不良，而携带其他基因变异的FEVR患者，这一比例仅为1.3%（1/70）。脉络膜视网膜发育不良是KIF11基因相关视网膜病变的主要表型[30]。
本研究在PubMed数据库和万方数据库检索到KIF11基因变异导致脉络膜视网膜病变共20篇文献，加上本研究病例，共总结了109例KIF11基因变异导致的MCLMR患者的临床特征。该病起病隐匿，临床上易被漏诊或误诊。每个临床症状并非完全外显，严重程度各异，导致MCLMR患者之间表型差异显著。不同家系及个体在各项临床特征上的表现具有不同的外显率。小头畸形的严重程度不一，目前所报道的MCLMR病例中尚未出现极其严重的小头畸形情况。在这些病例中，约90%的患者表现出小头畸形的症状，但也有部分患儿并未明显表现出这一特征。回顾病例发现几乎所有患儿脉络膜视网膜萎缩性病变均位于视网膜下方，而FEVR病变多起源于颞侧视网膜。这种发病特点的具体原因有待通过增加更多病例来进行深入研究。患儿智力发育障碍可能与小头畸形引起的头颅脑回发育简单化、视力低下等相关。视网膜脱离患儿眼底病变较重，需手术治疗，考虑与视网膜皱襞引起的视网膜牵拉有关，表明这部分患者的病情具有进展性。此外，部分患儿还存在学习困难、睡眠困难、多动症等其他系统症状，这些症状可能与患儿智力低下、视力低下有关。
本研究结果表明，对于儿童不明原因脉络膜视网膜萎缩性病变伴眼球震颤、视力低下者，应注意排查有无遗传代谢性疾病，行基因检测明确是否为致病基因变异引发的全身综合征。本研究存在的局限性和不足：（1）鉴于MCLMR的发病率较低，本研究仅收集到1例患儿的完整临床资料。由于患儿伴有其他系统性的合并症，在治疗过程中可能会集中于处理较为严重的合并症，从而忽略其他症状，这容易导致漏诊。（2）眼部并发症主要表现为脉络膜视网膜萎缩性病变，但对于这一眼底病变是先天形成还是后天逐渐发展而成，目前尚不明确。不同文献对此的报道结果也不一致，并且由于目前缺乏有效的治疗方法，导致MCLMR患儿在眼科治疗中的依从性较差，这也限制了对该病眼部病变进行更深入研究的可能性。
