精神障碍是一类行为、情绪、认知或思维紊乱的疾病，导致个体产生痛苦和社会功能障碍，是全球十大疾病负担之一。大麻二酚（cannabidiol, CBD）是大麻的主要成分之一，具有较高的安全性和耐受性，是药物研究的热点。CBD 具有广泛的治疗效果，研究发现 CBD 具有抗成瘾、抑郁、焦虑和应激等神经精神效应，是治疗精神障碍的候选药物之一。该文总结了 CBD 治疗主要精神障碍的机制和临床研究进展，以期为 CBD 相关化合物治疗精神障碍提供有益的参考。
引用本文： 徐荟芳, 况伟宏, 李进. 大麻二酚治疗精神障碍的机制与临床研究进展. 华西医学, 2024, 39(10): 1662-1667. doi: 10.7507/1002-0179.202302206 复制
精神障碍是一类高患病率、高致残性的疾病[1]。2019 年全球疾病、伤害和风险因素负担研究估计全球精神障碍伤残调整生命年为 1.253 亿[2]。因此，寻求有效的药物治疗精神障碍备受关注。大麻二酚（cannabidiol, CBD）不具有精神活性，相反，它还能抵消四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol, THC）的精神活性和不良反应[3]。目前，CBD 已被广泛应用于日常生活中，如食物、饮料和美容产品等领域[4]。与此同时，大量研究发现 CBD 具有广泛的医疗价值，如抗癫痫、抗肿瘤、抗病毒、镇痛和镇吐等效应[5-7]；对帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病和脊髓侧索硬化等神经退行性疾病也有改善作用[8]。CBD 是治疗精神障碍的热门候选化合物之一，美国食品药品监督管理局已批准高纯度 CBD 治疗儿童难治性癫痫，CBD 通过中枢多靶点参与改善成瘾、焦虑、抑郁和应激症状[9-10]。本文将从 CBD 的神经生物学机制及其治疗物质使用障碍、抑郁障碍、焦虑障碍、创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）和孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）等常见精神障碍的研究成果作一综述，为开发 CBD 相关药物提供理论支持。
1 CBD 相关神经生物学机制
1.1 神经递质系统相关机制
1.1.1 内源性大麻素系统（endocannabinoid system, ECS）
ECS 由大麻素受体、内源性大麻素和相关酶组成，与精神障碍关系密切[9, 11]。经典的大麻素受体包括大麻素受体 1（cannabinoid receptor type 1, CB1R）和大麻素受体 2（cannabinoid receptor type 2, CB2R）。CB1R 分布在前额叶、杏仁核、伏隔核和中脑腹侧被盖区，调节情绪、奖赏、成瘾和认知等生理过程[12]。CB2R 分布在外周免疫系统和中枢神经系统，参与调节免疫功能和中枢的生理过程[13]。目前普遍认为 THC 通过 CB1R 产生精神病性症状，而 CBD 对 CB1R 的作用较为微弱，故精神性副作用更小[14]。也有研究提出 CBD 不直接作用于 CB1R 和 CB2R，是 CB1R 的反向激动剂、拮抗剂或负向变构调节剂，是 CB2R 的拮抗剂[15]。
除了经典大麻素受体，CBD 还可作用于其他的大麻素受体。瞬时受体电位香草酸亚型 1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）传导钙离子、镁离子和钠离子等离子，CBD 激活 TRPV1 后导致钙离子内流和细胞膜电位去极化，减少神经元过度兴奋，改善慢性疼痛和抑郁的症状[16]。CBD 还可激活背外侧导水管周围灰质的 TRPV1 受体，增加谷氨酸的释放，从而发挥抗焦虑效应[17]。过氧化物酶体增殖物激活受体是一组核转录因子，其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ与神经精神障碍的发病机制有关。CBD 激活结直肠癌细胞的过氧化物酶体增殖物激活受体γ，降低血管紧张素酶-2 和 Ras 同源基因家族成员 A，产生抗炎作用和改善焦虑症状[18-19]。G 蛋白偶联受体 55 与 G 蛋白结合蛋白α13 结合，导致下游 Ras 同源基因家族成员 A 的信号活化，是治疗焦虑和抑郁的潜在靶点[14]。CBD 是 G 蛋白偶联受体 55 拮抗剂，低剂量 CBD 可以改善自闭症动物模型的社交缺陷行为，而高剂量 CBD 可预防癫痫发作[20]。
ECS 中的相关酶包括内源性大麻素的合成酶和水解酶，其中脂肪酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase, FAAH）是内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺（anandamide, AEA）的水解酶。CBD 通过抑制 FAAH，从而减少 AEA 的降解和再摄取，使 AEA 水平增加，这与情绪、认知、行为和成瘾等精神活动的调节有关[21]。
1.1.2 其他神经递质系统
CBD 通过 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）1A 受体、γ-氨基丁酸 A 型受体和多巴胺受体参与治疗精神障碍。CBD 作用于中缝背核、中脑导水管周围灰质和终纹床核的 5-HT1A 受体，减少 5-HT 的释放和抑制 Gi/o 蛋白的激活，参与焦虑、抑郁和成瘾等的调节[14]。CBD 是γ-氨基丁酸 A 型受体的正向变构调节剂，发挥与苯二氮䓬类药类似的抗焦虑效应[22]。CBD 作用于中枢的多巴胺受体，降低细胞内环磷酸腺苷水平，然后激活蛋白激酶和磷脂酶 C，从而调节伏隔核中神经元的活性，产生抗成瘾作用[23]。
1.2 神经免疫机制
CBD 介导了神经免疫调控抗抑郁行为。脂多糖模型研究显示，CBD 减少皮质核因子κB 活化，降低血浆和大脑的白细胞介素-6 水平，与犬尿酸途径活化有关；CBD 能部分逆转下丘脑和海马的白细胞介素-6 增加，阻止内毒素诱导海马的脑源性神经营养因子和神经生长因子升高[24-25]。
总之，CBD 作用于广泛的受体和通路，其产生的效应与剂量和受体种类有关。虽然目前已发现 CBD 的作用机制，但不足以完全阐明 CBD 各受体和通路之间的级联关系。
2 CBD 治疗精神障碍的研究进展
2.1 物质使用障碍
物质使用障碍是指使用大麻、酒精和可卡因等精神活性物质导致的精神障碍，包括物质滥用和依赖。物质使用障碍患者的复吸率高达 40%～75%[10]，给社会和家庭带来极大负担。
物质使用障碍与成瘾的神经机制密切相关，涉及广泛的神经环路调节。中脑皮质边缘多巴胺系统与成瘾关系最为密切，包括从中脑腹侧被盖区投射到伏隔核的多巴胺神经元[26]。CBD 通过多巴胺能、5-HT1A 受体、TRPV1 受体和 ECS 调节物质成瘾[27]。CBD 可减轻可卡因引起的伏隔核细胞外多巴胺增加，而单独使用 CBD 不产生该效应[27]。通过刺激中缝背核和伏隔核的 5HT1A 受体，可以停止对可卡因的奖赏反应并促进抗抑郁行为[28]，这与 5-HT 抑制中脑边缘多巴胺能神经元有关。CBD 还能减弱可卡因导致的动物脑刺激奖赏，这与 CB2R、5-HT1A 受体和 TRPV1 受体的激活有关[27]。在阿片类和酒精的试验中，CBD 发挥了类似的效应[29]。中脑边缘皮质回路的多巴胺合成和分解还受大麻素受体的调节[30]。有研究发现 CBD 通过抑制 FAAH 和转运蛋白，从而阻止 AEA 的水解和再摄取[21]，产生抗成瘾作用。总之，CBD 能降低大麻、可卡因、酒精和阿片类等精神活性物质导致的渴求行为和戒断综合征。
Freeman 等[31]开展了一项为期 4 周的随机对照Ⅱ期临床试验，观察了不同剂量 CBD（200、400、800 mg/d）治疗大麻使用障碍患者的疗效和安全性，结果表明 400 mg 和 800 mg 剂量具有更好的有效性和安全性。一项旨在评估 CBD 治疗阿片类物质使用障碍患者疗效的随机对照研究发现，CBD 不仅可以有效缓解患者的渴求和焦虑症状，还能改善阿片类物质导致的心率和唾液皮质醇异常变化[32]。而 2021 年开展的 2 项 CBD 治疗可卡因使用障碍患者的随机对照试验未能发现 CBD 减少渴求[33-34]，这可能与可卡因使用障碍的独特发病机制、CBD 剂量和共病其他精神障碍等因素有关。目前鲜有 CBD 治疗酒精使用障碍的临床研究，但临床前研究发现，CBD 通过抗炎和抗氧化机制减轻酒精相关肝脏脂肪变性和代谢紊乱，这提示了 CBD 对酒精性肝损害的保护作用[10]，但还需要开展相关临床研究进一步证实。总之，CBD 有望成为治疗各类物质使用障碍的选择。
2.2 抑郁障碍
抑郁障碍是我国患病率仅次于焦虑障碍的第二大精神障碍，患者自杀风险大、自残率高、疾病负担重。目前经典的抗抑郁药物存在起效慢、有效率和治愈率低等诸多问题[35]，而以艾司氯胺酮为代表的精神活性物质衍生物展示出快速的抗抑郁效果[36]，这为研发大麻类药物提供了思路。
抑郁障碍的发病机制与神经递质、神经免疫和神经炎症有关，CBD 通过神经免疫、ECS 和其他通路产生抗抑郁作用。CBD 抑制下丘脑和海马的脂多糖所致白细胞介素-6 升高，调节神经炎症，发挥抗抑郁效应[24]。ECS 在抑郁障碍中起重要作用，CBD 通过 CB1R 增加海马的 AEA 水平，产生抗抑郁作用[37]，但也有研究显示 CBD 对 CR1R 的激活作用很弱[38]。CBD 还通过 5-HT1A 受体介导增强皮质 5-HT 和谷氨酸信号通路，增加杏仁核中的脑源性神经营养因子[39]，产生抗抑郁作用[40]。临床前研究发现 CBD 能有效改变实验动物的抑郁样行为[24-25]，这提示 CBD 是值得期待的抗抑郁化合物。
2022 年 Wieckiewicz 等[41]进行 CBD 治疗抑郁障碍的探索性研究（n=90），发现一半以上患者的抑郁症状得到有效改善。CBD 治疗慢性疼痛、肿瘤等疾病的临床研究发现，CBD 可以改善患者的抑郁症状[42]，但有关 CBD 治疗抑郁障碍的研究很少。一项随机双盲、安慰剂对照交叉试验（NCT04732169）拟计划纳入 10 例至少 1 次足量抗抑郁药物治疗失败的抑郁障碍患者，使用 CBD（Epidiolex）和安慰剂治疗 16 周，以汉密尔顿抑郁量表评分变化评估疗效，同时观察药物不良反应[43]。虽然此研究的样本量少，但后续研究结果仍值得关注，可为开展大样本量临床研究补充证据，验证现有的研究结果。
2.3 焦虑障碍
焦虑障碍是我国最常见的一类精神障碍，终身患病率高达 7.6%[1]。苯二氮䓬类是一线抗焦虑治疗药物，但疗效有限且滥用风险大。开发新型抗焦虑药物已经成为研究的热点。
焦虑障碍与前额叶、海马体和杏仁核的 5-HT1A 受体有关[38]。CBD 通过激活 5-HT1A 受体调控神经元的神经递质平衡，从而调节焦虑症状；CBD 还能激活背外侧导水管周围灰质的 TRPV1 受体，增加谷氨酸的释放，发挥抗焦虑的效应[17]。然而，在内侧前额叶皮质注射 CBD，反而会导致焦虑行为[44]。研究结果的差异可能与 CBD 治疗焦虑障碍的剂量有关，CBD 的抗焦虑量效曲线呈钟型，即低剂量和高剂量不会产生抗焦虑作用[11]。除此之外，CBD 还能抑制 FAAH 对 AEA 的降解[11]，从而调节 ECS 参与抗焦虑。临床前研究发现，CBD 可以改善实验动物的习得性恐惧、焦虑样和强迫样行为[45-46]，CBD 有望成为抗焦虑治疗的选择。
2022 年 Berger 等[43]的临床观察研究使用 CBD 800 mg/d 治疗青少年难治性焦虑障碍（n=31），持续给药 12 周后患者的焦虑和抑郁症状均有改善。然而，同年 Kwee 等[47]的一项为期 24 周暴露疗法联合 CBD 300 mg/d 强化治疗广场恐惧症或社交焦虑症的多中心随机对照试验（n=80）未显示 CBD 的抗焦虑效果优于安慰剂。不同研究结果的差异可能与焦虑谱系障碍亚型（例如广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、广场恐惧症等）的发病机制不同有关。由于 CBD 治疗焦虑障碍存在量效关系，低剂量和高剂量不会产生抗焦虑作用[11]，因此 CBD 剂量也会影响临床试验的结果。
2.4 PTSD
PTSD 是一类与严重心理创伤有关的慢性精神障碍，表现为持续闯入性回忆、回避、认知及情绪的改变。创伤相关的恐惧记忆是发生 PTSD 的关键因素之一，但目前尚未有改善 PTSD 患者恐惧记忆的有效药物，仅有 30%的患者达到完全缓解[48]。
PTSD 的记忆巩固、恢复和消退与 ECS 关系密切[49]，而 CBD 通过作用于 CB1R 发挥改善 PTSD 恐惧记忆的作用，这与内侧前额叶皮质早期生长应答因子 1 重组蛋白水平降低有关[50]。除此之外，CBD 还增加 5-HT1A 受体的表达和减少 PTSD 所致肿瘤坏死因子-α的增加，调控 PTSD 伴有的焦虑行为[51]。另一项试验发现 CBD 沿着头尾轴产生剂量依赖性激活极化，减少了上行网状系统的激活，这提示 CBD 减少了情绪和躯体压力下的自主唤醒[52]。动物实验发现 CBD 能减少创伤相关恐惧记忆的巩固、恢复和再巩固[53]，表现出抗 PTSD 样作用。CBD 是治疗 PTSD 最有希望的候选药物。
Elms 等[54]报道了一项回顾性、非盲临床观察研究，连续 8 周使用 CBD 治疗 PTSD 患者（n=11），91%的 PTSD 患者症状严重程度有所减轻。2022 年 Bolsoni 等[55]的一项研究将 PTSD 患者（n=33）随机分配至使用 CBD 300 mg/d 或安慰剂，发现 CBD 可减轻 PTSD 患者回忆创伤事件所引起的焦虑和认知障碍。然而，2021 年 Bonn-Miller 等[56]开展的双盲随机交叉试验评估了 3 种不同比例混合的 THC 和 CBD 复合物治疗美国退伍军人 PTSD，未发现 CBD 复合物较安慰剂有效。总之，上述临床前研究提示 CBD 可以促进恐惧记忆消失和阻止再巩固；临床试验发现 CBD 还能改善 PTSD 患者合并的焦虑情绪和睡眠障碍[50]。但目前 CBD 治疗 PTSD 的研究存在差异性，可能与 CBD 的含量、合并 THC 的比例和样本量小等因素有关，未来需要大量循证医学证据验证 CBD 的疗效。
2.5 ASD
ASD 是一组严重的神经发育障碍疾病，其核心症状是社交障碍、交流缺乏、兴趣受限和重复行为。ASD 常合并易怒、攻击和自伤等行为，给患者、家庭和社会带来了极大的损害。目前，美国食品药品监督管理局仅批准利培酮和阿立哌唑控制 ASD 伤害行为[57]，这些药物治疗效果有限，且药物不良反应使患者的治疗依从性下降。
ASD 的发病机制与兴奋和抑制性神经递质平衡失调有关[58]。CBD 调节神经基底节和背内侧前额叶谷氨酸（兴奋性神经递质）和γ-氨基丁酸（抑制性神经递质）的浓度，能有效改善 ASD 的症状。CBD 主要通过 CB1R 改善小鼠的焦虑症状和重复行为，但不能改善社交障碍。遗传研究也发现 CBD 治疗 ASD 与电位调节和神经冲动传导通路的基因表达有关[59]。CBD 还通过调节神经炎症和催产素等参与治疗 ASD 的机制[60-61]。目前治疗 ASD 的很多研究都采用富含 CBD 的大麻油（CBD∶THC 为 20∶1），临床前研究发现富含CBD 的大麻油能改善动物的社会互动、社交沟通和刻板行为[57, 59]，还能逆转焦虑抑郁行为[62]。CBD 有望成为改善 ASD 核心症状的特效药。
近年来一些临床非盲研究结果显示，ASD 患者对富含 CBD 的大麻油有良好的治疗反应，交流和多动行为均得到了显著改善[63-65]。尽管研究发现富含 CBD 的大麻油具有较好的安全性[66]，但有必要长期监测大麻油的不良反应。总之，CBD 能改善 ASD 患者的核心症状，且未见心血管不良事件和代谢紊乱副作用。但鉴于 ASD 的复杂性，CBD 的有效性和安全性还需进一步验证。
3 结语
综上所述，CBD 通过 ECS、多神经递质系统和神经免疫等途径发挥效应，有望成为治疗精神障碍的候选药物。但目前已开展的临床试验存在局限性，尚未有足够的证据推荐 CBD 治疗任何一种精神障碍，需谨慎对待现有研究结果和严控大麻及相关制品滥用。未来需要大量高质量、多中心和大样本量的临床试验来评估 CBD 治疗精神障碍的有效性和安全性。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。
精神障碍是一类高患病率、高致残性的疾病[1]。2019 年全球疾病、伤害和风险因素负担研究估计全球精神障碍伤残调整生命年为 1.253 亿[2]。因此，寻求有效的药物治疗精神障碍备受关注。大麻二酚（cannabidiol, CBD）不具有精神活性，相反，它还能抵消四氢大麻酚（tetrahydrocannabinol, THC）的精神活性和不良反应[3]。目前，CBD 已被广泛应用于日常生活中，如食物、饮料和美容产品等领域[4]。与此同时，大量研究发现 CBD 具有广泛的医疗价值，如抗癫痫、抗肿瘤、抗病毒、镇痛和镇吐等效应[5-7]；对帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病和脊髓侧索硬化等神经退行性疾病也有改善作用[8]。CBD 是治疗精神障碍的热门候选化合物之一，美国食品药品监督管理局已批准高纯度 CBD 治疗儿童难治性癫痫，CBD 通过中枢多靶点参与改善成瘾、焦虑、抑郁和应激症状[9-10]。本文将从 CBD 的神经生物学机制及其治疗物质使用障碍、抑郁障碍、焦虑障碍、创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）和孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）等常见精神障碍的研究成果作一综述，为开发 CBD 相关药物提供理论支持。
1 CBD 相关神经生物学机制
1.1 神经递质系统相关机制
1.1.1 内源性大麻素系统（endocannabinoid system, ECS）
ECS 由大麻素受体、内源性大麻素和相关酶组成，与精神障碍关系密切[9, 11]。经典的大麻素受体包括大麻素受体 1（cannabinoid receptor type 1, CB1R）和大麻素受体 2（cannabinoid receptor type 2, CB2R）。CB1R 分布在前额叶、杏仁核、伏隔核和中脑腹侧被盖区，调节情绪、奖赏、成瘾和认知等生理过程[12]。CB2R 分布在外周免疫系统和中枢神经系统，参与调节免疫功能和中枢的生理过程[13]。目前普遍认为 THC 通过 CB1R 产生精神病性症状，而 CBD 对 CB1R 的作用较为微弱，故精神性副作用更小[14]。也有研究提出 CBD 不直接作用于 CB1R 和 CB2R，是 CB1R 的反向激动剂、拮抗剂或负向变构调节剂，是 CB2R 的拮抗剂[15]。
除了经典大麻素受体，CBD 还可作用于其他的大麻素受体。瞬时受体电位香草酸亚型 1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）传导钙离子、镁离子和钠离子等离子，CBD 激活 TRPV1 后导致钙离子内流和细胞膜电位去极化，减少神经元过度兴奋，改善慢性疼痛和抑郁的症状[16]。CBD 还可激活背外侧导水管周围灰质的 TRPV1 受体，增加谷氨酸的释放，从而发挥抗焦虑效应[17]。过氧化物酶体增殖物激活受体是一组核转录因子，其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ与神经精神障碍的发病机制有关。CBD 激活结直肠癌细胞的过氧化物酶体增殖物激活受体γ，降低血管紧张素酶-2 和 Ras 同源基因家族成员 A，产生抗炎作用和改善焦虑症状[18-19]。G 蛋白偶联受体 55 与 G 蛋白结合蛋白α13 结合，导致下游 Ras 同源基因家族成员 A 的信号活化，是治疗焦虑和抑郁的潜在靶点[14]。CBD 是 G 蛋白偶联受体 55 拮抗剂，低剂量 CBD 可以改善自闭症动物模型的社交缺陷行为，而高剂量 CBD 可预防癫痫发作[20]。
ECS 中的相关酶包括内源性大麻素的合成酶和水解酶，其中脂肪酰胺水解酶（fatty acid amide hydrolase, FAAH）是内源性大麻素花生四烯酸乙醇胺（anandamide, AEA）的水解酶。CBD 通过抑制 FAAH，从而减少 AEA 的降解和再摄取，使 AEA 水平增加，这与情绪、认知、行为和成瘾等精神活动的调节有关[21]。
1.1.2 其他神经递质系统
CBD 通过 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）1A 受体、γ-氨基丁酸 A 型受体和多巴胺受体参与治疗精神障碍。CBD 作用于中缝背核、中脑导水管周围灰质和终纹床核的 5-HT1A 受体，减少 5-HT 的释放和抑制 Gi/o 蛋白的激活，参与焦虑、抑郁和成瘾等的调节[14]。CBD 是γ-氨基丁酸 A 型受体的正向变构调节剂，发挥与苯二氮䓬类药类似的抗焦虑效应[22]。CBD 作用于中枢的多巴胺受体，降低细胞内环磷酸腺苷水平，然后激活蛋白激酶和磷脂酶 C，从而调节伏隔核中神经元的活性，产生抗成瘾作用[23]。
1.2 神经免疫机制
CBD 介导了神经免疫调控抗抑郁行为。脂多糖模型研究显示，CBD 减少皮质核因子κB 活化，降低血浆和大脑的白细胞介素-6 水平，与犬尿酸途径活化有关；CBD 能部分逆转下丘脑和海马的白细胞介素-6 增加，阻止内毒素诱导海马的脑源性神经营养因子和神经生长因子升高[24-25]。
总之，CBD 作用于广泛的受体和通路，其产生的效应与剂量和受体种类有关。虽然目前已发现 CBD 的作用机制，但不足以完全阐明 CBD 各受体和通路之间的级联关系。
2 CBD 治疗精神障碍的研究进展
2.1 物质使用障碍
物质使用障碍是指使用大麻、酒精和可卡因等精神活性物质导致的精神障碍，包括物质滥用和依赖。物质使用障碍患者的复吸率高达 40%～75%[10]，给社会和家庭带来极大负担。
物质使用障碍与成瘾的神经机制密切相关，涉及广泛的神经环路调节。中脑皮质边缘多巴胺系统与成瘾关系最为密切，包括从中脑腹侧被盖区投射到伏隔核的多巴胺神经元[26]。CBD 通过多巴胺能、5-HT1A 受体、TRPV1 受体和 ECS 调节物质成瘾[27]。CBD 可减轻可卡因引起的伏隔核细胞外多巴胺增加，而单独使用 CBD 不产生该效应[27]。通过刺激中缝背核和伏隔核的 5HT1A 受体，可以停止对可卡因的奖赏反应并促进抗抑郁行为[28]，这与 5-HT 抑制中脑边缘多巴胺能神经元有关。CBD 还能减弱可卡因导致的动物脑刺激奖赏，这与 CB2R、5-HT1A 受体和 TRPV1 受体的激活有关[27]。在阿片类和酒精的试验中，CBD 发挥了类似的效应[29]。中脑边缘皮质回路的多巴胺合成和分解还受大麻素受体的调节[30]。有研究发现 CBD 通过抑制 FAAH 和转运蛋白，从而阻止 AEA 的水解和再摄取[21]，产生抗成瘾作用。总之，CBD 能降低大麻、可卡因、酒精和阿片类等精神活性物质导致的渴求行为和戒断综合征。
Freeman 等[31]开展了一项为期 4 周的随机对照Ⅱ期临床试验，观察了不同剂量 CBD（200、400、800 mg/d）治疗大麻使用障碍患者的疗效和安全性，结果表明 400 mg 和 800 mg 剂量具有更好的有效性和安全性。一项旨在评估 CBD 治疗阿片类物质使用障碍患者疗效的随机对照研究发现，CBD 不仅可以有效缓解患者的渴求和焦虑症状，还能改善阿片类物质导致的心率和唾液皮质醇异常变化[32]。而 2021 年开展的 2 项 CBD 治疗可卡因使用障碍患者的随机对照试验未能发现 CBD 减少渴求[33-34]，这可能与可卡因使用障碍的独特发病机制、CBD 剂量和共病其他精神障碍等因素有关。目前鲜有 CBD 治疗酒精使用障碍的临床研究，但临床前研究发现，CBD 通过抗炎和抗氧化机制减轻酒精相关肝脏脂肪变性和代谢紊乱，这提示了 CBD 对酒精性肝损害的保护作用[10]，但还需要开展相关临床研究进一步证实。总之，CBD 有望成为治疗各类物质使用障碍的选择。
2.2 抑郁障碍
抑郁障碍是我国患病率仅次于焦虑障碍的第二大精神障碍，患者自杀风险大、自残率高、疾病负担重。目前经典的抗抑郁药物存在起效慢、有效率和治愈率低等诸多问题[35]，而以艾司氯胺酮为代表的精神活性物质衍生物展示出快速的抗抑郁效果[36]，这为研发大麻类药物提供了思路。
抑郁障碍的发病机制与神经递质、神经免疫和神经炎症有关，CBD 通过神经免疫、ECS 和其他通路产生抗抑郁作用。CBD 抑制下丘脑和海马的脂多糖所致白细胞介素-6 升高，调节神经炎症，发挥抗抑郁效应[24]。ECS 在抑郁障碍中起重要作用，CBD 通过 CB1R 增加海马的 AEA 水平，产生抗抑郁作用[37]，但也有研究显示 CBD 对 CR1R 的激活作用很弱[38]。CBD 还通过 5-HT1A 受体介导增强皮质 5-HT 和谷氨酸信号通路，增加杏仁核中的脑源性神经营养因子[39]，产生抗抑郁作用[40]。临床前研究发现 CBD 能有效改变实验动物的抑郁样行为[24-25]，这提示 CBD 是值得期待的抗抑郁化合物。
2022 年 Wieckiewicz 等[41]进行 CBD 治疗抑郁障碍的探索性研究（n=90），发现一半以上患者的抑郁症状得到有效改善。CBD 治疗慢性疼痛、肿瘤等疾病的临床研究发现，CBD 可以改善患者的抑郁症状[42]，但有关 CBD 治疗抑郁障碍的研究很少。一项随机双盲、安慰剂对照交叉试验（NCT04732169）拟计划纳入 10 例至少 1 次足量抗抑郁药物治疗失败的抑郁障碍患者，使用 CBD（Epidiolex）和安慰剂治疗 16 周，以汉密尔顿抑郁量表评分变化评估疗效，同时观察药物不良反应[43]。虽然此研究的样本量少，但后续研究结果仍值得关注，可为开展大样本量临床研究补充证据，验证现有的研究结果。
2.3 焦虑障碍
焦虑障碍是我国最常见的一类精神障碍，终身患病率高达 7.6%[1]。苯二氮䓬类是一线抗焦虑治疗药物，但疗效有限且滥用风险大。开发新型抗焦虑药物已经成为研究的热点。
焦虑障碍与前额叶、海马体和杏仁核的 5-HT1A 受体有关[38]。CBD 通过激活 5-HT1A 受体调控神经元的神经递质平衡，从而调节焦虑症状；CBD 还能激活背外侧导水管周围灰质的 TRPV1 受体，增加谷氨酸的释放，发挥抗焦虑的效应[17]。然而，在内侧前额叶皮质注射 CBD，反而会导致焦虑行为[44]。研究结果的差异可能与 CBD 治疗焦虑障碍的剂量有关，CBD 的抗焦虑量效曲线呈钟型，即低剂量和高剂量不会产生抗焦虑作用[11]。除此之外，CBD 还能抑制 FAAH 对 AEA 的降解[11]，从而调节 ECS 参与抗焦虑。临床前研究发现，CBD 可以改善实验动物的习得性恐惧、焦虑样和强迫样行为[45-46]，CBD 有望成为抗焦虑治疗的选择。
2022 年 Berger 等[43]的临床观察研究使用 CBD 800 mg/d 治疗青少年难治性焦虑障碍（n=31），持续给药 12 周后患者的焦虑和抑郁症状均有改善。然而，同年 Kwee 等[47]的一项为期 24 周暴露疗法联合 CBD 300 mg/d 强化治疗广场恐惧症或社交焦虑症的多中心随机对照试验（n=80）未显示 CBD 的抗焦虑效果优于安慰剂。不同研究结果的差异可能与焦虑谱系障碍亚型（例如广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、广场恐惧症等）的发病机制不同有关。由于 CBD 治疗焦虑障碍存在量效关系，低剂量和高剂量不会产生抗焦虑作用[11]，因此 CBD 剂量也会影响临床试验的结果。
2.4 PTSD
PTSD 是一类与严重心理创伤有关的慢性精神障碍，表现为持续闯入性回忆、回避、认知及情绪的改变。创伤相关的恐惧记忆是发生 PTSD 的关键因素之一，但目前尚未有改善 PTSD 患者恐惧记忆的有效药物，仅有 30%的患者达到完全缓解[48]。
PTSD 的记忆巩固、恢复和消退与 ECS 关系密切[49]，而 CBD 通过作用于 CB1R 发挥改善 PTSD 恐惧记忆的作用，这与内侧前额叶皮质早期生长应答因子 1 重组蛋白水平降低有关[50]。除此之外，CBD 还增加 5-HT1A 受体的表达和减少 PTSD 所致肿瘤坏死因子-α的增加，调控 PTSD 伴有的焦虑行为[51]。另一项试验发现 CBD 沿着头尾轴产生剂量依赖性激活极化，减少了上行网状系统的激活，这提示 CBD 减少了情绪和躯体压力下的自主唤醒[52]。动物实验发现 CBD 能减少创伤相关恐惧记忆的巩固、恢复和再巩固[53]，表现出抗 PTSD 样作用。CBD 是治疗 PTSD 最有希望的候选药物。
Elms 等[54]报道了一项回顾性、非盲临床观察研究，连续 8 周使用 CBD 治疗 PTSD 患者（n=11），91%的 PTSD 患者症状严重程度有所减轻。2022 年 Bolsoni 等[55]的一项研究将 PTSD 患者（n=33）随机分配至使用 CBD 300 mg/d 或安慰剂，发现 CBD 可减轻 PTSD 患者回忆创伤事件所引起的焦虑和认知障碍。然而，2021 年 Bonn-Miller 等[56]开展的双盲随机交叉试验评估了 3 种不同比例混合的 THC 和 CBD 复合物治疗美国退伍军人 PTSD，未发现 CBD 复合物较安慰剂有效。总之，上述临床前研究提示 CBD 可以促进恐惧记忆消失和阻止再巩固；临床试验发现 CBD 还能改善 PTSD 患者合并的焦虑情绪和睡眠障碍[50]。但目前 CBD 治疗 PTSD 的研究存在差异性，可能与 CBD 的含量、合并 THC 的比例和样本量小等因素有关，未来需要大量循证医学证据验证 CBD 的疗效。
2.5 ASD
ASD 是一组严重的神经发育障碍疾病，其核心症状是社交障碍、交流缺乏、兴趣受限和重复行为。ASD 常合并易怒、攻击和自伤等行为，给患者、家庭和社会带来了极大的损害。目前，美国食品药品监督管理局仅批准利培酮和阿立哌唑控制 ASD 伤害行为[57]，这些药物治疗效果有限，且药物不良反应使患者的治疗依从性下降。
ASD 的发病机制与兴奋和抑制性神经递质平衡失调有关[58]。CBD 调节神经基底节和背内侧前额叶谷氨酸（兴奋性神经递质）和γ-氨基丁酸（抑制性神经递质）的浓度，能有效改善 ASD 的症状。CBD 主要通过 CB1R 改善小鼠的焦虑症状和重复行为，但不能改善社交障碍。遗传研究也发现 CBD 治疗 ASD 与电位调节和神经冲动传导通路的基因表达有关[59]。CBD 还通过调节神经炎症和催产素等参与治疗 ASD 的机制[60-61]。目前治疗 ASD 的很多研究都采用富含 CBD 的大麻油（CBD∶THC 为 20∶1），临床前研究发现富含CBD 的大麻油能改善动物的社会互动、社交沟通和刻板行为[57, 59]，还能逆转焦虑抑郁行为[62]。CBD 有望成为改善 ASD 核心症状的特效药。
近年来一些临床非盲研究结果显示，ASD 患者对富含 CBD 的大麻油有良好的治疗反应，交流和多动行为均得到了显著改善[63-65]。尽管研究发现富含 CBD 的大麻油具有较好的安全性[66]，但有必要长期监测大麻油的不良反应。总之，CBD 能改善 ASD 患者的核心症状，且未见心血管不良事件和代谢紊乱副作用。但鉴于 ASD 的复杂性，CBD 的有效性和安全性还需进一步验证。
3 结语
综上所述，CBD 通过 ECS、多神经递质系统和神经免疫等途径发挥效应，有望成为治疗精神障碍的候选药物。但目前已开展的临床试验存在局限性，尚未有足够的证据推荐 CBD 治疗任何一种精神障碍，需谨慎对待现有研究结果和严控大麻及相关制品滥用。未来需要大量高质量、多中心和大样本量的临床试验来评估 CBD 治疗精神障碍的有效性和安全性。
利益冲突：所有作者声明不存在利益冲突。