我国是食管癌的高发区。近年来食管癌脉管内出现瘤栓是临床上食管癌患者术后常见的病理现象。许多研究结果表明食管癌脉管内瘤栓是多种因素共同作用的结果，且与患者预后相关。多个研究均证实食管癌脉管内瘤栓与肿瘤淋巴结转移风险存在正相关。对于食管癌脉管内出现瘤栓的患者治疗方案至今未达成共识。本文就有关食管癌脉管内瘤栓的研究进展作综述。
引用本文： 袁杨, 肖波, 方强, 任光国. 食管癌脉管内瘤栓的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2014, 21(5): 686-689. doi: 10.7507/1007-4848.20140196 复制
食管癌在世界范围内存在地区、种族和病理类型的差异[1]。全世界每年约有30万人死于此病，我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人。众所周知，影响食管癌预后的因素较多，近年来在食管癌预后因素的研究中，越来越多地受到关注的是食管组织脉管内瘤栓对食管癌患者预后的影响[2]。目前形成了一些共识，也存在一些分歧和不确定的因素。因此我们就近几年有关食管癌脉管内瘤栓的相关文献进行综述。
1 食管癌脉管内瘤栓发生率
脉管包括小血管和淋巴管，消化道肿瘤侵犯脉管，脉管内即可出现瘤栓。这种病理现象在各消化系统中均有发生的报道，其发生率各不同[3-8]，见表 1。
表1
不同类型肿瘤脉管内瘤栓发生率
2 食管癌脉管内出现瘤栓的原因
食管癌脉管内瘤栓的原因，我们认为与两个方面的因素有关。一方面是肿瘤本身具有形成异聚物的特性。肿瘤细胞通过多种机制刺激血管内皮形成栓子，包括产生促凝血物质，释放炎症介质及直接接触的刺激作用[9]，这些栓子形成可以在大血管，也可在脉管中。另一方面肿瘤具有通过血管和淋巴结进行侵袭及转移的特性，在此过程中形成瘤栓。在上世纪90年代有就研究[10]发现，细胞粘附分子在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥了重要的作用，一旦细胞粘附分子发生缺失，可能紧接着就会发生肿瘤脉管侵犯，形成脉管内瘤栓。目前多个国内外均有研究报道[11-13]血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）、VEGF-C、VEGF-D能诱导肿瘤新生淋巴管的生成和促进肿瘤淋巴管转移，并且这些生长因子的表达与脉管内瘤栓的出现存在正相关。李春海等[14]指出：消化道肿瘤细胞，尤其低分化肿瘤细胞在突破食管、贲门黏膜上皮后，就有可能侵袭血管和淋巴管而形成瘤栓。特别是在肿瘤生长的过程中，肿瘤周围有大量的微血管生成，为瘤细胞进入血管创造了良好的解剖学基础。一旦脉管内的瘤细胞自身形成同聚物或与白血胞、血小板形成异聚合物，即形成脉管内瘤栓。刘志才等[4]对食管癌病理因素的分析得出，食管癌及贲门癌的脉管内瘤栓与肿瘤浸润深度和细胞分化程度有相关性，即浸润深度增加，脉管内瘤栓发生率随之增加；细胞分化程度越低，脉管内瘤栓发生率越高。也有学者提出脉管内出现瘤栓与某些基因的表达相关，王长春[15-16]和Ayadi等[17]均报道肿瘤侵犯脉管与抑癌基因甲基化后被激活，导致肿瘤事件发生有关。Xu等[18]研究报道食管癌患者组织内的分化型胚胎软骨发育基因1（DEC1）的表达与脉管内瘤栓形成相关。通过总结这些文献，提示食管癌脉管内瘤栓是多个环节和多个基因共同作用的结果，这些因素可能是影响肿瘤侵袭性和转移性的，特别是在肿瘤通过血管和淋巴管途径转移方面。
3 食管癌脉管内瘤栓与食管癌淋巴结转移的相关性
淋巴结转移是食管癌的主要转移途径，淋巴结转移的数目和区域与预后成负相关[19-22]。目前研究几乎一致认为，食管癌脉管内瘤栓是食管癌淋巴结转移的危险因素[23-24]。Chuang等[25]的研究显示，脉管内瘤栓与肿瘤淋巴结转移存在显著的正相关关系。刘巍等[26]和李斌等[27]对上千例食管癌淋巴结转移的患者进行多因素分析，认为脉管内瘤栓是胸段食管癌及贲门癌淋巴结转移的危险因素。赵宏光等[28]报道，食管癌脉管内瘤栓与喉返神经旁淋巴结的转移成正相关。Sgourakis等[29]通过对T1a /T1b期食管癌进行系统回顾，结果显示脉管受到侵犯的病例淋巴结阳性可能性明显较大。因此，作者认为：食管癌脉管内瘤栓与肿瘤淋巴结转移成正相关。
4 食管癌脉管内瘤栓对疾病预后的影响
由于食管癌脉管内瘤栓与食管癌胸内淋巴结转移呈正相关的关系，因此文献普遍认为食管癌脉管内瘤栓与食管癌患者的长期生存呈负相关。对早期食管癌，肿瘤对脉管的侵犯是造成患者淋巴结出现转移[30]乃至预后不好的因素之一[31]。王伟等[32]对食管小细胞癌的预后分析结果显示脉管内瘤栓是局限期食管小细胞癌预后的独立影响因素。而对食管鳞癌，祝淑钗等[33]的随访结果发现：食管鳞癌脉管内瘤栓患者中位生存期为19.1个月，1年、3年、5年生存率分别为71.88%、35.55%和35.55%；而脉管内未发现瘤栓的患者中位生存期为39.50个月，1年、3年、5年生存率分别为83.94%、54.29%和35.97%，差异有统计学意义。霍小东等[34]也得出同样的结论。章文成等[35]对术后进行放疗的食管癌患者的预后研究表明，脉管内瘤栓同样是影响此类患者预后的独立危险因素。
5 治疗措施
当前食管癌治疗的基本原则是手术和放疗、化疗相结合的综合治疗方案，手术治疗仍为主要和首选的治疗方案。规范的手术操作和彻底的淋巴结清扫是关系到治疗成败和患者预后的关键所在。由于研究证实，食管癌脉管内瘤栓是肿瘤淋巴结转移的危险因素，因此彻底系统清扫淋巴结对于脉管内瘤栓的食管癌患者尤为重要。虽然国际抗癌联盟（UICC）制定的TNM分期中，淋巴结清扫数目要求不低于12枚。但不少学者认为，尽可能多的清扫淋巴结对患者术后分期和预后更有利[36]。Groth等[37]前瞻性观察了4 882例进展期食管癌患者的治疗及随访结果，将淋巴结清扫枚数分为0～11枚、12～29枚和≥30枚4组。发现只有清扫淋巴结≥12枚的患者才有明显的生存改善。而≥30枚其改善更为显著。脉管内瘤栓的患者多数在发现时已经不是早期，往往伴有淋巴结转移及食管深层浸润，单纯手术治疗生存率不高，因此放疗或化疗置于手术之前的新辅助治疗（neoadjuvant therapy）方案现在应用较多[38]。Urschel等[39]纳入9项共1 116例患者的随机对照试验（RCT）行Meta分析后发现，与单纯手术相比，新辅助放化疗能提高患者术后3年生存率，减少局部复发风险，同时新辅助治疗并未增加治疗的死亡率。但对早期食管癌，新辅助治疗是否对患者的长期生存率有显著影响仍不明确，因此新辅助治疗现仍处于有争议的阶段。食管癌术后放化疗也是目前食管癌治疗的热点问题。吴海山等[40]报道，对于脉管内瘤栓无淋巴结转移的食管癌患者，术后放疗对T1～T3分期的患者预后并无影响，而对于T4期的患者则能显著提高其生存率。祝淑钗等[33]认为，脉管内瘤栓且有淋巴结转移的食管癌患者，食管癌根治术后进行术野预防照射有助于改善患者预后；而该类患者无论有无淋巴结转移，术后化疗均能够延长患者的生存时间。
综上所述，食管癌脉管内瘤栓虽然在消化道肿瘤中发生率偏低，但在临床上也会经常遇到。目前文献比较一致的结论是脉管内瘤栓对食管癌患者的预后及长期生存有比较明显的负面影响。关于食管癌脉管内瘤栓的形成原因文献报道较多，但并未得出统一的为大家接受的共识。对该类患者术后如何进行补充治疗所涉及的文献不多，需要食管癌方面的专家学者进一步的研究。
食管癌在世界范围内存在地区、种族和病理类型的差异[1]。全世界每年约有30万人死于此病，我国是世界上食管癌高发地区之一，每年平均病死约15万人。众所周知，影响食管癌预后的因素较多，近年来在食管癌预后因素的研究中，越来越多地受到关注的是食管组织脉管内瘤栓对食管癌患者预后的影响[2]。目前形成了一些共识，也存在一些分歧和不确定的因素。因此我们就近几年有关食管癌脉管内瘤栓的相关文献进行综述。
1 食管癌脉管内瘤栓发生率
脉管包括小血管和淋巴管，消化道肿瘤侵犯脉管，脉管内即可出现瘤栓。这种病理现象在各消化系统中均有发生的报道，其发生率各不同[3-8]，见表 1。
表1
不同类型肿瘤脉管内瘤栓发生率
2 食管癌脉管内出现瘤栓的原因
食管癌脉管内瘤栓的原因，我们认为与两个方面的因素有关。一方面是肿瘤本身具有形成异聚物的特性。肿瘤细胞通过多种机制刺激血管内皮形成栓子，包括产生促凝血物质，释放炎症介质及直接接触的刺激作用[9]，这些栓子形成可以在大血管，也可在脉管中。另一方面肿瘤具有通过血管和淋巴结进行侵袭及转移的特性，在此过程中形成瘤栓。在上世纪90年代有就研究[10]发现，细胞粘附分子在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥了重要的作用，一旦细胞粘附分子发生缺失，可能紧接着就会发生肿瘤脉管侵犯，形成脉管内瘤栓。目前多个国内外均有研究报道[11-13]血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）、VEGF-C、VEGF-D能诱导肿瘤新生淋巴管的生成和促进肿瘤淋巴管转移，并且这些生长因子的表达与脉管内瘤栓的出现存在正相关。李春海等[14]指出：消化道肿瘤细胞，尤其低分化肿瘤细胞在突破食管、贲门黏膜上皮后，就有可能侵袭血管和淋巴管而形成瘤栓。特别是在肿瘤生长的过程中，肿瘤周围有大量的微血管生成，为瘤细胞进入血管创造了良好的解剖学基础。一旦脉管内的瘤细胞自身形成同聚物或与白血胞、血小板形成异聚合物，即形成脉管内瘤栓。刘志才等[4]对食管癌病理因素的分析得出，食管癌及贲门癌的脉管内瘤栓与肿瘤浸润深度和细胞分化程度有相关性，即浸润深度增加，脉管内瘤栓发生率随之增加；细胞分化程度越低，脉管内瘤栓发生率越高。也有学者提出脉管内出现瘤栓与某些基因的表达相关，王长春[15-16]和Ayadi等[17]均报道肿瘤侵犯脉管与抑癌基因甲基化后被激活，导致肿瘤事件发生有关。Xu等[18]研究报道食管癌患者组织内的分化型胚胎软骨发育基因1（DEC1）的表达与脉管内瘤栓形成相关。通过总结这些文献，提示食管癌脉管内瘤栓是多个环节和多个基因共同作用的结果，这些因素可能是影响肿瘤侵袭性和转移性的，特别是在肿瘤通过血管和淋巴管途径转移方面。
3 食管癌脉管内瘤栓与食管癌淋巴结转移的相关性
淋巴结转移是食管癌的主要转移途径，淋巴结转移的数目和区域与预后成负相关[19-22]。目前研究几乎一致认为，食管癌脉管内瘤栓是食管癌淋巴结转移的危险因素[23-24]。Chuang等[25]的研究显示，脉管内瘤栓与肿瘤淋巴结转移存在显著的正相关关系。刘巍等[26]和李斌等[27]对上千例食管癌淋巴结转移的患者进行多因素分析，认为脉管内瘤栓是胸段食管癌及贲门癌淋巴结转移的危险因素。赵宏光等[28]报道，食管癌脉管内瘤栓与喉返神经旁淋巴结的转移成正相关。Sgourakis等[29]通过对T1a /T1b期食管癌进行系统回顾，结果显示脉管受到侵犯的病例淋巴结阳性可能性明显较大。因此，作者认为：食管癌脉管内瘤栓与肿瘤淋巴结转移成正相关。
4 食管癌脉管内瘤栓对疾病预后的影响
由于食管癌脉管内瘤栓与食管癌胸内淋巴结转移呈正相关的关系，因此文献普遍认为食管癌脉管内瘤栓与食管癌患者的长期生存呈负相关。对早期食管癌，肿瘤对脉管的侵犯是造成患者淋巴结出现转移[30]乃至预后不好的因素之一[31]。王伟等[32]对食管小细胞癌的预后分析结果显示脉管内瘤栓是局限期食管小细胞癌预后的独立影响因素。而对食管鳞癌，祝淑钗等[33]的随访结果发现：食管鳞癌脉管内瘤栓患者中位生存期为19.1个月，1年、3年、5年生存率分别为71.88%、35.55%和35.55%；而脉管内未发现瘤栓的患者中位生存期为39.50个月，1年、3年、5年生存率分别为83.94%、54.29%和35.97%，差异有统计学意义。霍小东等[34]也得出同样的结论。章文成等[35]对术后进行放疗的食管癌患者的预后研究表明，脉管内瘤栓同样是影响此类患者预后的独立危险因素。
5 治疗措施
当前食管癌治疗的基本原则是手术和放疗、化疗相结合的综合治疗方案，手术治疗仍为主要和首选的治疗方案。规范的手术操作和彻底的淋巴结清扫是关系到治疗成败和患者预后的关键所在。由于研究证实，食管癌脉管内瘤栓是肿瘤淋巴结转移的危险因素，因此彻底系统清扫淋巴结对于脉管内瘤栓的食管癌患者尤为重要。虽然国际抗癌联盟（UICC）制定的TNM分期中，淋巴结清扫数目要求不低于12枚。但不少学者认为，尽可能多的清扫淋巴结对患者术后分期和预后更有利[36]。Groth等[37]前瞻性观察了4 882例进展期食管癌患者的治疗及随访结果，将淋巴结清扫枚数分为0～11枚、12～29枚和≥30枚4组。发现只有清扫淋巴结≥12枚的患者才有明显的生存改善。而≥30枚其改善更为显著。脉管内瘤栓的患者多数在发现时已经不是早期，往往伴有淋巴结转移及食管深层浸润，单纯手术治疗生存率不高，因此放疗或化疗置于手术之前的新辅助治疗（neoadjuvant therapy）方案现在应用较多[38]。Urschel等[39]纳入9项共1 116例患者的随机对照试验（RCT）行Meta分析后发现，与单纯手术相比，新辅助放化疗能提高患者术后3年生存率，减少局部复发风险，同时新辅助治疗并未增加治疗的死亡率。但对早期食管癌，新辅助治疗是否对患者的长期生存率有显著影响仍不明确，因此新辅助治疗现仍处于有争议的阶段。食管癌术后放化疗也是目前食管癌治疗的热点问题。吴海山等[40]报道，对于脉管内瘤栓无淋巴结转移的食管癌患者，术后放疗对T1～T3分期的患者预后并无影响，而对于T4期的患者则能显著提高其生存率。祝淑钗等[33]认为，脉管内瘤栓且有淋巴结转移的食管癌患者，食管癌根治术后进行术野预防照射有助于改善患者预后；而该类患者无论有无淋巴结转移，术后化疗均能够延长患者的生存时间。
综上所述，食管癌脉管内瘤栓虽然在消化道肿瘤中发生率偏低，但在临床上也会经常遇到。目前文献比较一致的结论是脉管内瘤栓对食管癌患者的预后及长期生存有比较明显的负面影响。关于食管癌脉管内瘤栓的形成原因文献报道较多，但并未得出统一的为大家接受的共识。对该类患者术后如何进行补充治疗所涉及的文献不多，需要食管癌方面的专家学者进一步的研究。
