引用本文： 张艳, 伍兵. USPIO 增强 MRI 应用于结直肠癌小淋巴结转移的研究进展. 中国普外基础与临床杂志, 2020, 27(10): 1305-1309. doi: 10.7507/1007-9424.202004082 复制
结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第 3 位和第 5 位[1]。患者大多数阳性淋巴结较小，通常<5 mm[2-3]。小淋巴结转移被认为是结直肠癌患者术后复发死亡的一个潜在性危险因素[4-6]。影像学检查如计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、超声（US）等属于非侵入性检查，通常以淋巴结的大小和形态对其进行良恶性评估。但是对于小淋巴结转移的患者来说，以淋巴结形态大小作为有无转移的标准常常会导致假阴性，常规影像学检查不能检出此类淋巴结。超小超顺磁性氧化铁（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO）作为一种淋巴结靶向 MRI 对比剂，能在细胞水平对疾病的发生和发展进行成像，但是结直肠癌相关转移淋巴结的大小多数位于正常大小范围之内，在 MRI 上要显示这些淋巴结并准确定性非常困难，若是与超高场（ultrahigh-field，UHF）MRI 结合，会极大提高图像的固有信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）和空间分辨率，使此类淋巴结转移得到有效的检测[7]。笔者现就 USPIO 增强 MRI 在结直肠癌小淋巴结转移相关领域中的研究进展作一综述。
1 结直肠癌淋巴结转移的特点及其临床意义
结直肠癌转移的患者中，淋巴结是最常见的受累部位，肿瘤细胞通常先从距离原发肿瘤较近的区域，通过淋巴管扩散至淋巴结。因此，区域淋巴结转移被认为是结直肠癌肿瘤细胞扩散的重要步骤。区域淋巴结是根据结直肠的解剖位置命名的，这些淋巴结通常位于供应结直肠的主要血管走行区[8-9]。准确的术前分期是结直肠癌患者接受最佳治疗方案的必要条件。目前，TNM 分期是世界上广泛应用于结直肠癌临床治疗的分期方法。其中淋巴结转移是 TNM 分期的关键因素，被认为是影响无远处转移的结直肠癌患者无瘤生存期和总生存期的重要因素，淋巴结的状况也是决定手术切除后是否使用辅助化疗的关键因素[9]。结直肠癌 TNM 分期（第八版）对于淋巴结转移的分期具体描述如下：N0 期，无区域淋巴结转移；N1a 期，有1 枚区域淋巴结转移；N1b 期，有 2～3 枚区域淋巴结转移；N1c 期，无区域淋巴结转移的肿瘤种植；N2a 期，有 4～6 枚区域淋巴结转移；N2b 期，有7 枚及更多区域淋巴结转移[10]。
2 MRI 成像技术
MRI 成像已成为结直肠癌局部分期的首选方法。Triantafyllou 等[11]应用 USPIO 增强 3T MRI 对正常大小盆腔淋巴结进行了成像，结果显示，USPIO 增强 3T MRI 能有效预测虽然大小正常但经病理证实为转移的淋巴结，3T MR 设备比 1.5T MR 能提供更好的图像质量。这是由于与 1.5T MRI 相比，3T MRI 的理论 SNR 提高了两倍，可以获得更高的空间分辨率[12]，更有利于重建各向同性体素大小至 0.8 mm3 的高图像质量，这对于检查小转移淋巴结至关重要，但尚不能有效检测大多数短轴直径≤3 mm 的转移淋巴结，从而影响患者的分期、治疗方案制定及预后评估。
7T MRI 提供了数倍于传统 3T MRI 的 SNR 和空间分辨率[13]，在神经、血管、肿瘤等多个领域都带来了突破性的进展。Philips 等[14]的一项初步试验表明，USPIO 磁共振增强淋巴结靶向成像技术在 7T MRI 上对于小淋巴结转移的显示明显优于 3T MRI。Blank 等[15]的一项纳入 2015 年 7 月至 2017 年 7 月期间接受低位前切除术或经腹会阴直肠切除术的 10 例直肠癌患者的试验证明，小至 2 mm 的转移淋巴结在 7T MRI 图像上也能被准确定性。虽然样本量小，但是这项研究说明了UHF MRI 可能是未来结直肠癌淋巴结检测的一种很有前途的成像技术。
3 USPIO 增强 MRI 在结直肠癌 N 分期中的应用
3.1 常规 MRI 评价结直肠癌淋巴结转移的局限性
传统影像学检查通常使用大小作为结直肠癌淋巴结是否转移的标准，但是此标准诊断准确性较低。增大淋巴结可以是反应性增生或炎性淋巴结，而小淋巴结（主要指直径<5 mm）内可含有转移性癌细胞[16]。因此，良恶性淋巴结在大小上可有重叠，难以鉴别。Brown 等[17]提出用边缘轮廓和信号强度特征来代替单纯使用大小的评判标准。转移淋巴结的特点包括边界呈分叶、毛刺及模糊状改变，T2WI 上信号强度不均匀等[18]。然而，最近的一个荟萃分析[19]表明，即使有了这些诊断标准，术前使用 MRI 进行淋巴结评价的敏感度和特异度仍然低于 80%。弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）对于检测转移淋巴结是一种有价值的成像方式，由于肿瘤细胞侵犯，淋巴结内细胞密度较高，因此在磁共振图像上呈高信号[20]。但是 DWI 对于鉴别转移淋巴结和炎性淋巴结能力有限，DWI 图像上都呈现为高信号。无论目前的诊断标准如何，短轴直径≤3 mm 的转移淋巴结尚不能被有效检测。
3.2 USPIO 的生物分布及其安全性
USPIO 最初经食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于慢性肾功能衰竭引起的贫血患者的铁替代治疗。近年来，USPIO 作为 MRI 中的静脉对比剂被广泛研究。USPIO 是由涂有低分子量右旋糖酐的氧化铁核心组成，其表面有碳水化合物涂层以防止给药后肥大细胞脱颗粒，从而使得 USPIO 颗粒成像有相对较长的循环时间（剂量依赖的血浆半衰期为 14～21 h）。在 24～36 h 内，它被肝、脾、骨髓和淋巴结中的巨噬细胞吞噬并逐渐被清除，最后分解。被巨噬细胞分解后，剩余的氧化铁颗粒被网状内皮系统吸收，特别是肝脏、脾脏和骨髓。USPIO 被巨噬细胞分解后产生的铁离子还可以参与血红蛋白的形成[21-22]。
纳米氧化铁（Ferumoxytol）被 FDA 归类为妊娠 C 类药物，高剂量阿魏酸酯类药物会导致出生缺陷，包括软组织畸形和胎儿体质量降低[22]。Pai 等[23]的一项关于慢性肾脏病（CKD）贫血患者的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验显示，阿魏酸酯类药物具有良好的安全性，其不良事件发生率较低。Bernd 等[24]汇总了 37 项Ⅰ期至Ⅲ期多病种的临床研究数据，评估了 USPIO 的安全性。其中 1 663 名成人接受 USPIO（1 527 例患者，136 名健康志愿者），75 例患者接受安慰剂，39 例患者入选但未接受研究用药。结果表明，有 23.2% 的患者接受 USPIO 后出现至少 1 种不良反应，与接受安慰剂的患者不良反应发生率相似（25.3%）；有 86.3% 的患者不良反应为轻至中度，最常见为背痛、瘙痒、头痛和荨麻疹。尽管有文献[25]描述了更严重的不良反应，如过敏性休克，但总体而言 USPIO 具有良好的安全性。稀释 USPIO 对比剂、放慢注射速率、发现不良反应后立即停止注射等措施或许可以防止中至重度的不良反应[26]。
3.3 USPIO 增强 MRI 应用于淋巴结的原理
目前，USPIO 已被证明具有临床潜力，其应用可大致分为 3 类，即炎症性疾病、肿瘤性疾病以及血管成像[27]。Wu 等[28]把 34 项 USPIO 增强 MRI 和常规增强 MRI 对于淋巴结转移检出率的研究进行了荟萃分析，结果显示，USPIO 增强 MRI 的灵敏度为 95%，特异度为 95%；而常规增强 MRI 的灵敏度为 39%，特异度为 90%。这一荟萃分析表明，USPIO 增强 MRI 提供了比常规增强 MRI 更高的诊断性能。
静脉注射 USPIO 后，纳米颗粒被循环中的巨噬细胞吞噬，然后进入间质并被淋巴管吸收入淋巴结，一旦进入淋巴结，富含铁的巨噬细胞在铁被开始加工成储存铁之前会保留几天。USPIO 纳米颗粒到达淋巴结还有另外两种途径：① 经过小静脉，然后通过毛细血管进入淋巴结的髓窦，随后由巨噬细胞吞噬。② 非选择性的内皮细胞转运到间质，随后引流淋巴管摄取纳米颗粒并通过运输到达淋巴结。由于氧化铁颗粒是超顺磁性的，并且在静态外部磁场存在的情况下具有较大的磁矩，因此，它在 MRI 的强磁场中变成强磁性，导致自旋去相位和显著的磁化率效应，缩短靶组织的 T2 和 T2*驰豫时间，从而导致信号丢失[25, 29-30]。正常淋巴结含有大量功能正常的巨噬细胞，因此 USPIO 颗粒会在正常淋巴结中聚集，最终使得正常淋巴结的信号强度（SI）显著降低。转移性淋巴结表现为淋巴结功能受损，并且淋巴结中的巨噬细胞含量减少，此外，转移还可能导致巨噬细胞功能降低，吞噬活性降低，这些因素导致转移性淋巴结摄取 USPIO 颗粒的能力降低。因此在静脉注射 USPIO 颗粒 24～36 h 后，转移性淋巴结摄取很少，从而在 T2WI 和 T2*WI 上信号基本保持不变，所以 USPIO 是一种阴性对比剂[31-33]。在 UHF MRI 中，由于敏感度增加，非转移性淋巴结摄取 USPIO 导致 T2*的降低更为明显，再加上 UHF MRI 一定程度上提高了 SNR，因此进一步提高了空间分辨率，增加正常淋巴结摄取 USPIO 和转移淋巴结不摄取或很少摄取 USPIO 之间的信号差异。此外，使用高氧化铁剂量（3～7 mg/kg）、用梯度回波序列代替自旋回波序列等措施可以使正常淋巴组织和异常淋巴组织之间的对比度加大，进而更有利于诊断[26]。然而一味地增加氧化铁的剂量会导致“晕状伪影”（blooming artifact），出现图像上非含铁区域的信号减弱。
3.4 图像解读
目前已经制定了在 USPIO 增强 MRI 图像上确定淋巴结是否有转移的标准[34]，在解读图像时主要依靠淋巴结的强化方式：① 完全受累，整个淋巴结无信号丢失或高信号；② 部分中央受累，中心高信号伴周边信号丢失，并伴有异质性结构；③ 部分片状受累，其中>50% 淋巴结区域高信号伴异质性结构，若<50% 的淋巴结区域高信号伴异质性结构，则应视为可能转移。另外，在 USPIO 注射前后采集的图像上分别评估淋巴结，良性淋巴结的诊断标准如下：① 均匀或稍不均匀的完全变暗；② 中央变暗伴一个非变暗的边缘；③ 淋巴组织变暗但中心区域不变暗，并与 T1 图像上的脂肪门相对应[28, 35]。对于常规 MRI 难以鉴别的结直肠癌转移性淋巴结和炎性淋巴结而言，USPIO 增强 MRI 展现出一定的优势。结直肠癌发生淋巴结转移时，相关淋巴结功能受到损害，导致淋巴结中巨噬细胞的含量下降。此外，肿瘤转移还可能导致吞噬细胞功能降低以及吞噬活性降低。因此，能被正常淋巴结中的巨噬细胞摄取的 USPIO，在转移淋巴结中很少被摄取或者不被摄取，导致磁共振图像上相应淋巴结的信号强度下降不明显或者不下降，从而增强后的图像上显示为 T2WI 和 T2*WI 高信号。这与USPIO 在炎性淋巴结中的聚集不同，炎性淋巴结因为淋巴滤泡增生，导致功能性巨噬细胞相对增多，使其增强后的图像信号强度降低。
尽管 USPIO 增强 MRI 诊断淋巴结转移的灵敏度和特异度较高，但也不排除有假阳性和假阴性的结果。通常假阳性是由影响淋巴结正常结构和功能的病变引起，比如：淋巴结纤维化、窦组织细胞增生症、脂肪增多症或局灶性脂肪变性等，这些情况都可能导致淋巴结内的巨噬细胞较正常减少，从而使得 USPIO 在淋巴结的沉积减少，因此在影像上表现为与恶性淋巴结相似的 T2/T2*加权图像的高信号[11]。此外，图像采集应该在 USPIO 静脉注射后 24～36 h 间进行，以允许足够的淋巴结摄取，如果在注射后过早进行 MRI 检查，那么非转移性淋巴结内就会缺乏足够的 USPIO 颗粒摄取，从而图像上的淋巴结表现为高信号，导致假阳性[36]。
4 不足与展望
目前应用于临床的 1.5T 和 3T MR 设备很难检测到短轴直径≤3 mm 的转移性淋巴结。7T MRI 凭借其更优的空间分辨率，可检测至短轴直径小于2 mm[15]。USPIO 作为一种淋巴结靶向磁共振对比剂，能有效提高对小淋巴结转移的检出率。但是，高分辨率 MRI 结合 USPIO 用于小淋巴结检测有效性的文献并不多，因此有必要进行更大规模的具有标准化放射学评估的患者研究，以证明 USPIO 增强 MRI 检测小淋巴结转移的临床可行性。USPIO 增强 MRI 目前在国内还尚未正式应用于临床。USPIO 给药前后需要分别进行 2 次单独的 MRI 检查，且后者需在静脉注射后 24～36 h 进行，因此检查费用相对昂贵，患者依从性不高，这是 USPIO 广泛使用的主要限制之一。有学者[37]认为，应用 USPIO-DW-MRI 检测转移淋巴结，扫描只需要在注射 USPIO 后，并且得到的图像更容易分析，从而缩短阅图时间。这是因为转移性淋巴结在 DWI 上表现为 T2WI 或 T2*WI 高信号，与 USPIO 增强 MRI 的 T2WI 或 T2*WI 图像表现一致，从而病灶的显示更加明显。因此，将 DWI 与 USPIO 增强 MRI 结合或许能让这种限制得到改善。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：张艳，文献检索和文章撰写；伍兵，选题和文章修改。
结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第 3 位和第 5 位[1]。患者大多数阳性淋巴结较小，通常<5 mm[2-3]。小淋巴结转移被认为是结直肠癌患者术后复发死亡的一个潜在性危险因素[4-6]。影像学检查如计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、超声（US）等属于非侵入性检查，通常以淋巴结的大小和形态对其进行良恶性评估。但是对于小淋巴结转移的患者来说，以淋巴结形态大小作为有无转移的标准常常会导致假阴性，常规影像学检查不能检出此类淋巴结。超小超顺磁性氧化铁（ultrasmall superparamagnetic iron oxide，USPIO）作为一种淋巴结靶向 MRI 对比剂，能在细胞水平对疾病的发生和发展进行成像，但是结直肠癌相关转移淋巴结的大小多数位于正常大小范围之内，在 MRI 上要显示这些淋巴结并准确定性非常困难，若是与超高场（ultrahigh-field，UHF）MRI 结合，会极大提高图像的固有信噪比（signal-to-noise ratio，SNR）和空间分辨率，使此类淋巴结转移得到有效的检测[7]。笔者现就 USPIO 增强 MRI 在结直肠癌小淋巴结转移相关领域中的研究进展作一综述。
1 结直肠癌淋巴结转移的特点及其临床意义
结直肠癌转移的患者中，淋巴结是最常见的受累部位，肿瘤细胞通常先从距离原发肿瘤较近的区域，通过淋巴管扩散至淋巴结。因此，区域淋巴结转移被认为是结直肠癌肿瘤细胞扩散的重要步骤。区域淋巴结是根据结直肠的解剖位置命名的，这些淋巴结通常位于供应结直肠的主要血管走行区[8-9]。准确的术前分期是结直肠癌患者接受最佳治疗方案的必要条件。目前，TNM 分期是世界上广泛应用于结直肠癌临床治疗的分期方法。其中淋巴结转移是 TNM 分期的关键因素，被认为是影响无远处转移的结直肠癌患者无瘤生存期和总生存期的重要因素，淋巴结的状况也是决定手术切除后是否使用辅助化疗的关键因素[9]。结直肠癌 TNM 分期（第八版）对于淋巴结转移的分期具体描述如下：N0 期，无区域淋巴结转移；N1a 期，有1 枚区域淋巴结转移；N1b 期，有 2～3 枚区域淋巴结转移；N1c 期，无区域淋巴结转移的肿瘤种植；N2a 期，有 4～6 枚区域淋巴结转移；N2b 期，有7 枚及更多区域淋巴结转移[10]。
2 MRI 成像技术
MRI 成像已成为结直肠癌局部分期的首选方法。Triantafyllou 等[11]应用 USPIO 增强 3T MRI 对正常大小盆腔淋巴结进行了成像，结果显示，USPIO 增强 3T MRI 能有效预测虽然大小正常但经病理证实为转移的淋巴结，3T MR 设备比 1.5T MR 能提供更好的图像质量。这是由于与 1.5T MRI 相比，3T MRI 的理论 SNR 提高了两倍，可以获得更高的空间分辨率[12]，更有利于重建各向同性体素大小至 0.8 mm3 的高图像质量，这对于检查小转移淋巴结至关重要，但尚不能有效检测大多数短轴直径≤3 mm 的转移淋巴结，从而影响患者的分期、治疗方案制定及预后评估。
7T MRI 提供了数倍于传统 3T MRI 的 SNR 和空间分辨率[13]，在神经、血管、肿瘤等多个领域都带来了突破性的进展。Philips 等[14]的一项初步试验表明，USPIO 磁共振增强淋巴结靶向成像技术在 7T MRI 上对于小淋巴结转移的显示明显优于 3T MRI。Blank 等[15]的一项纳入 2015 年 7 月至 2017 年 7 月期间接受低位前切除术或经腹会阴直肠切除术的 10 例直肠癌患者的试验证明，小至 2 mm 的转移淋巴结在 7T MRI 图像上也能被准确定性。虽然样本量小，但是这项研究说明了UHF MRI 可能是未来结直肠癌淋巴结检测的一种很有前途的成像技术。
3 USPIO 增强 MRI 在结直肠癌 N 分期中的应用
3.1 常规 MRI 评价结直肠癌淋巴结转移的局限性
传统影像学检查通常使用大小作为结直肠癌淋巴结是否转移的标准，但是此标准诊断准确性较低。增大淋巴结可以是反应性增生或炎性淋巴结，而小淋巴结（主要指直径<5 mm）内可含有转移性癌细胞[16]。因此，良恶性淋巴结在大小上可有重叠，难以鉴别。Brown 等[17]提出用边缘轮廓和信号强度特征来代替单纯使用大小的评判标准。转移淋巴结的特点包括边界呈分叶、毛刺及模糊状改变，T2WI 上信号强度不均匀等[18]。然而，最近的一个荟萃分析[19]表明，即使有了这些诊断标准，术前使用 MRI 进行淋巴结评价的敏感度和特异度仍然低于 80%。弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）对于检测转移淋巴结是一种有价值的成像方式，由于肿瘤细胞侵犯，淋巴结内细胞密度较高，因此在磁共振图像上呈高信号[20]。但是 DWI 对于鉴别转移淋巴结和炎性淋巴结能力有限，DWI 图像上都呈现为高信号。无论目前的诊断标准如何，短轴直径≤3 mm 的转移淋巴结尚不能被有效检测。
3.2 USPIO 的生物分布及其安全性
USPIO 最初经食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于慢性肾功能衰竭引起的贫血患者的铁替代治疗。近年来，USPIO 作为 MRI 中的静脉对比剂被广泛研究。USPIO 是由涂有低分子量右旋糖酐的氧化铁核心组成，其表面有碳水化合物涂层以防止给药后肥大细胞脱颗粒，从而使得 USPIO 颗粒成像有相对较长的循环时间（剂量依赖的血浆半衰期为 14～21 h）。在 24～36 h 内，它被肝、脾、骨髓和淋巴结中的巨噬细胞吞噬并逐渐被清除，最后分解。被巨噬细胞分解后，剩余的氧化铁颗粒被网状内皮系统吸收，特别是肝脏、脾脏和骨髓。USPIO 被巨噬细胞分解后产生的铁离子还可以参与血红蛋白的形成[21-22]。
纳米氧化铁（Ferumoxytol）被 FDA 归类为妊娠 C 类药物，高剂量阿魏酸酯类药物会导致出生缺陷，包括软组织畸形和胎儿体质量降低[22]。Pai 等[23]的一项关于慢性肾脏病（CKD）贫血患者的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验显示，阿魏酸酯类药物具有良好的安全性，其不良事件发生率较低。Bernd 等[24]汇总了 37 项Ⅰ期至Ⅲ期多病种的临床研究数据，评估了 USPIO 的安全性。其中 1 663 名成人接受 USPIO（1 527 例患者，136 名健康志愿者），75 例患者接受安慰剂，39 例患者入选但未接受研究用药。结果表明，有 23.2% 的患者接受 USPIO 后出现至少 1 种不良反应，与接受安慰剂的患者不良反应发生率相似（25.3%）；有 86.3% 的患者不良反应为轻至中度，最常见为背痛、瘙痒、头痛和荨麻疹。尽管有文献[25]描述了更严重的不良反应，如过敏性休克，但总体而言 USPIO 具有良好的安全性。稀释 USPIO 对比剂、放慢注射速率、发现不良反应后立即停止注射等措施或许可以防止中至重度的不良反应[26]。
3.3 USPIO 增强 MRI 应用于淋巴结的原理
目前，USPIO 已被证明具有临床潜力，其应用可大致分为 3 类，即炎症性疾病、肿瘤性疾病以及血管成像[27]。Wu 等[28]把 34 项 USPIO 增强 MRI 和常规增强 MRI 对于淋巴结转移检出率的研究进行了荟萃分析，结果显示，USPIO 增强 MRI 的灵敏度为 95%，特异度为 95%；而常规增强 MRI 的灵敏度为 39%，特异度为 90%。这一荟萃分析表明，USPIO 增强 MRI 提供了比常规增强 MRI 更高的诊断性能。
静脉注射 USPIO 后，纳米颗粒被循环中的巨噬细胞吞噬，然后进入间质并被淋巴管吸收入淋巴结，一旦进入淋巴结，富含铁的巨噬细胞在铁被开始加工成储存铁之前会保留几天。USPIO 纳米颗粒到达淋巴结还有另外两种途径：① 经过小静脉，然后通过毛细血管进入淋巴结的髓窦，随后由巨噬细胞吞噬。② 非选择性的内皮细胞转运到间质，随后引流淋巴管摄取纳米颗粒并通过运输到达淋巴结。由于氧化铁颗粒是超顺磁性的，并且在静态外部磁场存在的情况下具有较大的磁矩，因此，它在 MRI 的强磁场中变成强磁性，导致自旋去相位和显著的磁化率效应，缩短靶组织的 T2 和 T2*驰豫时间，从而导致信号丢失[25, 29-30]。正常淋巴结含有大量功能正常的巨噬细胞，因此 USPIO 颗粒会在正常淋巴结中聚集，最终使得正常淋巴结的信号强度（SI）显著降低。转移性淋巴结表现为淋巴结功能受损，并且淋巴结中的巨噬细胞含量减少，此外，转移还可能导致巨噬细胞功能降低，吞噬活性降低，这些因素导致转移性淋巴结摄取 USPIO 颗粒的能力降低。因此在静脉注射 USPIO 颗粒 24～36 h 后，转移性淋巴结摄取很少，从而在 T2WI 和 T2*WI 上信号基本保持不变，所以 USPIO 是一种阴性对比剂[31-33]。在 UHF MRI 中，由于敏感度增加，非转移性淋巴结摄取 USPIO 导致 T2*的降低更为明显，再加上 UHF MRI 一定程度上提高了 SNR，因此进一步提高了空间分辨率，增加正常淋巴结摄取 USPIO 和转移淋巴结不摄取或很少摄取 USPIO 之间的信号差异。此外，使用高氧化铁剂量（3～7 mg/kg）、用梯度回波序列代替自旋回波序列等措施可以使正常淋巴组织和异常淋巴组织之间的对比度加大，进而更有利于诊断[26]。然而一味地增加氧化铁的剂量会导致“晕状伪影”（blooming artifact），出现图像上非含铁区域的信号减弱。
3.4 图像解读
目前已经制定了在 USPIO 增强 MRI 图像上确定淋巴结是否有转移的标准[34]，在解读图像时主要依靠淋巴结的强化方式：① 完全受累，整个淋巴结无信号丢失或高信号；② 部分中央受累，中心高信号伴周边信号丢失，并伴有异质性结构；③ 部分片状受累，其中>50% 淋巴结区域高信号伴异质性结构，若<50% 的淋巴结区域高信号伴异质性结构，则应视为可能转移。另外，在 USPIO 注射前后采集的图像上分别评估淋巴结，良性淋巴结的诊断标准如下：① 均匀或稍不均匀的完全变暗；② 中央变暗伴一个非变暗的边缘；③ 淋巴组织变暗但中心区域不变暗，并与 T1 图像上的脂肪门相对应[28, 35]。对于常规 MRI 难以鉴别的结直肠癌转移性淋巴结和炎性淋巴结而言，USPIO 增强 MRI 展现出一定的优势。结直肠癌发生淋巴结转移时，相关淋巴结功能受到损害，导致淋巴结中巨噬细胞的含量下降。此外，肿瘤转移还可能导致吞噬细胞功能降低以及吞噬活性降低。因此，能被正常淋巴结中的巨噬细胞摄取的 USPIO，在转移淋巴结中很少被摄取或者不被摄取，导致磁共振图像上相应淋巴结的信号强度下降不明显或者不下降，从而增强后的图像上显示为 T2WI 和 T2*WI 高信号。这与USPIO 在炎性淋巴结中的聚集不同，炎性淋巴结因为淋巴滤泡增生，导致功能性巨噬细胞相对增多，使其增强后的图像信号强度降低。
尽管 USPIO 增强 MRI 诊断淋巴结转移的灵敏度和特异度较高，但也不排除有假阳性和假阴性的结果。通常假阳性是由影响淋巴结正常结构和功能的病变引起，比如：淋巴结纤维化、窦组织细胞增生症、脂肪增多症或局灶性脂肪变性等，这些情况都可能导致淋巴结内的巨噬细胞较正常减少，从而使得 USPIO 在淋巴结的沉积减少，因此在影像上表现为与恶性淋巴结相似的 T2/T2*加权图像的高信号[11]。此外，图像采集应该在 USPIO 静脉注射后 24～36 h 间进行，以允许足够的淋巴结摄取，如果在注射后过早进行 MRI 检查，那么非转移性淋巴结内就会缺乏足够的 USPIO 颗粒摄取，从而图像上的淋巴结表现为高信号，导致假阳性[36]。
4 不足与展望
目前应用于临床的 1.5T 和 3T MR 设备很难检测到短轴直径≤3 mm 的转移性淋巴结。7T MRI 凭借其更优的空间分辨率，可检测至短轴直径小于2 mm[15]。USPIO 作为一种淋巴结靶向磁共振对比剂，能有效提高对小淋巴结转移的检出率。但是，高分辨率 MRI 结合 USPIO 用于小淋巴结检测有效性的文献并不多，因此有必要进行更大规模的具有标准化放射学评估的患者研究，以证明 USPIO 增强 MRI 检测小淋巴结转移的临床可行性。USPIO 增强 MRI 目前在国内还尚未正式应用于临床。USPIO 给药前后需要分别进行 2 次单独的 MRI 检查，且后者需在静脉注射后 24～36 h 进行，因此检查费用相对昂贵，患者依从性不高，这是 USPIO 广泛使用的主要限制之一。有学者[37]认为，应用 USPIO-DW-MRI 检测转移淋巴结，扫描只需要在注射 USPIO 后，并且得到的图像更容易分析，从而缩短阅图时间。这是因为转移性淋巴结在 DWI 上表现为 T2WI 或 T2*WI 高信号，与 USPIO 增强 MRI 的 T2WI 或 T2*WI 图像表现一致，从而病灶的显示更加明显。因此，将 DWI 与 USPIO 增强 MRI 结合或许能让这种限制得到改善。
重要声明
利益冲突声明：本文全体作者阅读并理解了《中国普外基础与临床杂志》的政策声明，我们没有相互竞争的利益。
作者贡献声明：张艳，文献检索和文章撰写；伍兵，选题和文章修改。