引用本文： 曾林淼, 俞晓莲, 张清华, 韩芳朵, 肖建宏, 彭清妹, 周志军. 布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵治疗中国慢性阻塞性肺疾病患者有效性和安全性的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2016, 16(3): 325-333. doi: 10.7507/1672-2531.20160051 复制
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎性反应增强有关 [1]。COPD是常见的呼吸系统疾病，也是全球发病率和死亡率急剧上升的主要疾病之一，严重影响患者身心健康和生活质量 [2, 3]。目前全球COPD患者超过2.8亿，尚未确诊患者还有相当大比例 [3]。我国慢阻肺的患病率高达8.2%，每年500～1 000万人因COPD而致残、丧失劳动力，死亡人数达100万 [1]。据估计，至2020年，COPD将成为全球死亡原因的第三位，将成为世界第五位经济负担，严重影响经济增速 [4]。GOLD指南推荐的吸入糖皮质激素+长效β2激动剂+长效抗胆碱能药的三联治疗能高效治疗中重度COPD患者，明显改善患者症状，增加运动耐量，提高生活质量 [5]。噻托溴铵是长效抗胆碱药，可以选择性作用于M3和M1受体，作用时间长达24小时以上，可改善肺功能，从而改善呼吸困难，提高运动耐力和生命质量并减少急性加重频率 [1]。布地奈德/福莫特罗是糖皮质激素和长效β2受体激动剂联合制剂，具有改善症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率的作用 [1]。尽管已有布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用布地奈德/福莫特罗比较治疗COPD的单个研究报道，然而，目前仍不清楚噻托溴铵联合吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂的三联药物治疗COPD的总体风险及有效性。因此，本研究采用Meta分析方法，对布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用布地奈德/福莫特罗比较治疗中国COPD患者的有效性和安全性进行综合评价，以期为我国COPD临床治疗提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
年龄≥ 18岁；符合2013年中华医学会呼吸分会关于COPD的诊断标准 [1]的中国患者；有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰症状，且有暴露于危险因素病史的患者，吸入支气管舒张剂后FEV/FVC＜70%。
1.1.3 干预措施
试验组使用噻托溴铵粉吸入剂联合布地奈德/福莫特罗吸入治疗，对照组仅使用布地奈德/福莫特罗吸入治疗。两组使用药物方案、剂量及疗程不限，同时配合常规内科治疗。
1.1.4 结局指标
肺功能指标：第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1%、FEV1占预测值%、一秒率（FEV1/FVC）；临床症状评价指标：呼吸困难量表（mMRC）、慢阻肺患者自我评估测（CAT）、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）、6分钟步行距离（6MWT）及不良反应发生率。试验组和对照组的各项结局指标在患者接受干预措施至少4周后采集。
1.1.5 排除标准
① 重复报道的文献；② 仅有摘要的文献；③ 原始数据无法提取，联系作者也不能获取有效数据；④ 有哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核和弥漫性泛细支气管炎等疾病的患者，以及有严重合并症和并发症的患者。⑤ 非中、英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年3期）、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用布地奈德/福莫特罗治疗COPD的相关RCT，检索时限均从建库至2015年3月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括tiotropium、budesonide/formoterol、chronic obstructive pulmonary disease、COPD；中文检索词包括噻托溴铵、布地奈德/福莫特罗、慢性阻塞性肺疾病、COPD。以CNKI为例，其具体检索策略见框1。
框 1 CNKI检索策略
#1 噻托溴铵 #2 思力华 #3 #1 OR #2 #4 布地奈德/福莫特罗 #5 信必可都保 #6 #4 OR #5 #7 慢性阻塞性肺疾病 #8 COPD #9 慢阻肺 #10 #7 OR #8 OR #9 #11 #3 AND #6 AND #10
1.3 文献筛选及资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、性别和疾病状况等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具 [6]进行评价。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献204篇，经逐层筛选后，最终纳入15个RCT[7-21]，共1 123例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 FEV1
共纳入14个RCT [7-17, 19-21]，包含1 055例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，在改善FEV1方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD=0.19，95%CI（0.12，0.25），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组FEV1比较的Meta分析
2.3.2 FVC
共纳入6个RCT [7, 10, 12, 15, 17, 21]，包含496例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，在改善FVC方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组优于与单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD=0.35，95%CI（0.14，0.57），P=0.001]（图 3）。
图3
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组FVC比较的Meta分析
2.3.3 FEV1%
共纳入3个RCT [12, 16, 19]，包含238例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，在改善FEV1%方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD=5.96，95%CI（4.48，7.43），P＜0.000 01]（图 4）。
图4
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组FEV1%比较的Meta分析
2.3.4 FEV1占预测值%
共纳入3个RCT [7, 9, 12]，包含206例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，在改善FEV1占预测值%方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD=6.82，95%CI（2.21，11.43），P=0.004]（图 5）。
图5
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组FEV1占预测值%比较的Meta分析
2.3.5 FEV1/FVC
共纳入6个RCT [9, 12, 13, 16, 17, 21]，包含494例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组的FEV1/FVC明显优于单用布地奈德/福莫特罗组，其差异有统计学意义[MD=7.72，95%CI（5.69，9.75），P＜0.000 01]（图 6）。
图6
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组FEV1/FVC比较的Meta分析
2.3.6 mMRC
共纳入4个RCT [12, 15, 18, 20]，包含275例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，在改善mMRC方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组明显优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD= -0.43，95%CI（-0.52，-0.33），P＜0.000 01]（图 7）。
图7
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组mMRC比较的Meta分析
2.3.7 CAT
共纳入2个RCT [18, 20]，包含113例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，在改善CAT方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组明显优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD= -1.45，95%CI（-2.26，-0.64），P=0.000 5]（图 8）。
图8
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组CAT比较的Meta分析
2.3.8 SGRQ
共纳入5个RCT [7, 9, 11, 13, 19]，包含364例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，在改善SGRQ方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组明显优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD= -7.05，95%CI（-9.16，-4.94），P＜0.000 01]（图 9）。
图9
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组SGRQ比较的Meta分析
2.3.9 6MWT
共纳入6个RCT [8, 11-13, 15, 19]，包含482例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，在改善6MWT方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组明显优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD=32.52，95%CI（16.68，48.37），P＜0.000 01]（图 10）。
图10
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组6MWT比较的Meta分析
2.3.10 不良反应发生率
共纳入3个RCT [10, 14, 19]，包含234例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，在不良反应的发生率方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与单用布地奈德/福莫特罗组之间差异无统计学意义[OR=1.77，95%CI（0.79，3.98），P=0.16]（图 11）。
图11
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组不良反应发生率比较的Meta分析
3 讨论
COPD的主要特点是气流受限，且不完全可逆，呈进行性发展；主要临床表现为咳嗽、咳痰、慢性进行性呼吸困难和气流阻塞，可导致劳动力丧失，生活质量下降 [22, 23]。COPD是一种进行性疾病，即使采用最好的治疗措施，肺功能也仍会随着时间的推移而下降 [24]；目前的治疗措施包括戒烟干预、氧疗、药物治疗、健康教育、肺康复锻炼、机械通气、肺移植及肺减容术等 [25, 26]。药物治疗的目的是缓解症状，提高运动耐受性和生活质量，减缓肺功能下降，预防和治疗急性加重 [27]。控制COPD症状常用的长效支气管扩张剂包括长效β2-激动剂（LABAs）和抗胆碱能药（LAMAs）；症状严重及反复发生急性加重的COPD患者，可在支气管扩张药物治疗的基础上联合吸入糖皮质激素（ICS） [28]。研究显示，联合吸入不同作用机制的支气管扩张剂可增强药物的支气管舒张作用，能有效改善COPD患者呼吸困难症状和肺功能指标 [29]。噻托溴铵是长效的抗胆碱药物，可选择性作用M1、M3受体，对支气管的舒张效应可长达24小时；可有效控制患者的症状，提高患者的肺功能及降低急性发作的次数，已在临床上得到了广泛应用 [30-33]。布地奈德是具有抗炎作用的糖皮质激素，能抑制多种炎症细胞的活性，逆转β2受体下调，从而促进患者病情缓解 [34]。福莫特罗是一种高选择性的长效β2激动剂，可激活气道平滑肌的β2受体，具有扩张支气管的功能，作用时间持续12小时；可改善患者的肺功能，有效减少急救药物的使用及患者症状，提高运动耐受性，改善气道阻塞 [35]。布地奈德与福莫特罗两种药物联合使用可发挥协同作用 [36]。噻托溴铵与布地奈德/福莫特罗联合作用的靶点各不相同，分别与相应受体结合，对支气管的舒张作用持久稳定，加上糖皮质激素的协同作用，使患者的肺部功能和临床指标得到明显改善。其治疗COPD有利于控制临床症状，改善患者肺功能与生活质量，且安全性高 [37]。
本研究通过Meta分析方法对布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与布地奈德/福莫特罗治疗COPD的有效性和安全性进行了分析，表明布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵可改善患者的FEV1、FVC、FEV1%、FEV1占预测值%、FEV1/FVC、mMRC、CAT、SGRQ及6MWT；而在不良反应发生率方面二者无明显差异。该结果与卓广英等 [5]的研究结果一致，后者显示噻托溴铵联合布地奈德/福莫特罗有利于控制COPD患者的临床症状，改善患者肺功能与生活质量。
本系统评价的局限性：① 大部分研究未提及样本量的估算依据，且均为小样本研究，因而Meta分析的样本量仍可能不足；② 纳入研究中仅6个研究 [12, 14, 15, 18-20]描述了随机方法，所有研究分配隐藏及盲法使用情况均不清楚，可能导致选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚；③ 部分结局指标纳入研究间存在较大异质性，包括各研究随访期长短不一（最短仅1个月，最长12个月），各研究纳入患者的COPD严重程度不一致，但我们未能根据随访时间及疾病分期的不同进一步采取亚组分析，从而可能影响Meta分析结果的可靠性；④ 多数纳入研究均为阳性结果，未能纳入灰色文献，特别是未公开发表的阴性结果研究，可能存在发表偏倚。
综上所述，当前证据显示，在治疗中重度COPD方面，噻托溴铵联合布地奈德/福莫特罗在改善患者的FEV1、FVC、FEV1%、FEV1占预测值%、FEV1/FVC、mMRC、CAT、SGRQ及6MWT方面，较单用布地奈德/福莫特罗效果明显，且不会增加不良反应的发生。受纳入研究质量和数量的限制，本研究结论尚需进一步开展更多大样本、高质量的多中心RCT进行验证。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎性反应增强有关 [1]。COPD是常见的呼吸系统疾病，也是全球发病率和死亡率急剧上升的主要疾病之一，严重影响患者身心健康和生活质量 [2, 3]。目前全球COPD患者超过2.8亿，尚未确诊患者还有相当大比例 [3]。我国慢阻肺的患病率高达8.2%，每年500～1 000万人因COPD而致残、丧失劳动力，死亡人数达100万 [1]。据估计，至2020年，COPD将成为全球死亡原因的第三位，将成为世界第五位经济负担，严重影响经济增速 [4]。GOLD指南推荐的吸入糖皮质激素+长效β2激动剂+长效抗胆碱能药的三联治疗能高效治疗中重度COPD患者，明显改善患者症状，增加运动耐量，提高生活质量 [5]。噻托溴铵是长效抗胆碱药，可以选择性作用于M3和M1受体，作用时间长达24小时以上，可改善肺功能，从而改善呼吸困难，提高运动耐力和生命质量并减少急性加重频率 [1]。布地奈德/福莫特罗是糖皮质激素和长效β2受体激动剂联合制剂，具有改善症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率的作用 [1]。尽管已有布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用布地奈德/福莫特罗比较治疗COPD的单个研究报道，然而，目前仍不清楚噻托溴铵联合吸入糖皮质激素/长效β2受体激动剂的三联药物治疗COPD的总体风险及有效性。因此，本研究采用Meta分析方法，对布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用布地奈德/福莫特罗比较治疗中国COPD患者的有效性和安全性进行综合评价，以期为我国COPD临床治疗提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
年龄≥ 18岁；符合2013年中华医学会呼吸分会关于COPD的诊断标准 [1]的中国患者；有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰症状，且有暴露于危险因素病史的患者，吸入支气管舒张剂后FEV/FVC＜70%。
1.1.3 干预措施
试验组使用噻托溴铵粉吸入剂联合布地奈德/福莫特罗吸入治疗，对照组仅使用布地奈德/福莫特罗吸入治疗。两组使用药物方案、剂量及疗程不限，同时配合常规内科治疗。
1.1.4 结局指标
肺功能指标：第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1%、FEV1占预测值%、一秒率（FEV1/FVC）；临床症状评价指标：呼吸困难量表（mMRC）、慢阻肺患者自我评估测（CAT）、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）、6分钟步行距离（6MWT）及不良反应发生率。试验组和对照组的各项结局指标在患者接受干预措施至少4周后采集。
1.1.5 排除标准
① 重复报道的文献；② 仅有摘要的文献；③ 原始数据无法提取，联系作者也不能获取有效数据；④ 有哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核和弥漫性泛细支气管炎等疾病的患者，以及有严重合并症和并发症的患者。⑤ 非中、英文文献。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2015年3期）、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与单用布地奈德/福莫特罗治疗COPD的相关RCT，检索时限均从建库至2015年3月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括tiotropium、budesonide/formoterol、chronic obstructive pulmonary disease、COPD；中文检索词包括噻托溴铵、布地奈德/福莫特罗、慢性阻塞性肺疾病、COPD。以CNKI为例，其具体检索策略见框1。
框 1 CNKI检索策略
#1 噻托溴铵 #2 思力华 #3 #1 OR #2 #4 布地奈德/福莫特罗 #5 信必可都保 #6 #4 OR #5 #7 慢性阻塞性肺疾病 #8 COPD #9 慢阻肺 #10 #7 OR #8 OR #9 #11 #3 AND #6 AND #10
1.3 文献筛选及资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄、性别和疾病状况等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具 [6]进行评价。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献204篇，经逐层筛选后，最终纳入15个RCT[7-21]，共1 123例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 FEV1
共纳入14个RCT [7-17, 19-21]，包含1 055例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，在改善FEV1方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD=0.19，95%CI（0.12，0.25），P＜0.000 01]（图 2）。
图2
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组FEV1比较的Meta分析
2.3.2 FVC
共纳入6个RCT [7, 10, 12, 15, 17, 21]，包含496例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，在改善FVC方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组优于与单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD=0.35，95%CI（0.14，0.57），P=0.001]（图 3）。
图3
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组FVC比较的Meta分析
2.3.3 FEV1%
共纳入3个RCT [12, 16, 19]，包含238例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，在改善FEV1%方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD=5.96，95%CI（4.48，7.43），P＜0.000 01]（图 4）。
图4
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组FEV1%比较的Meta分析
2.3.4 FEV1占预测值%
共纳入3个RCT [7, 9, 12]，包含206例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，在改善FEV1占预测值%方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD=6.82，95%CI（2.21，11.43），P=0.004]（图 5）。
图5
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组FEV1占预测值%比较的Meta分析
2.3.5 FEV1/FVC
共纳入6个RCT [9, 12, 13, 16, 17, 21]，包含494例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组的FEV1/FVC明显优于单用布地奈德/福莫特罗组，其差异有统计学意义[MD=7.72，95%CI（5.69，9.75），P＜0.000 01]（图 6）。
图6
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组FEV1/FVC比较的Meta分析
2.3.6 mMRC
共纳入4个RCT [12, 15, 18, 20]，包含275例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，在改善mMRC方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组明显优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD= -0.43，95%CI（-0.52，-0.33），P＜0.000 01]（图 7）。
图7
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组mMRC比较的Meta分析
2.3.7 CAT
共纳入2个RCT [18, 20]，包含113例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，在改善CAT方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组明显优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD= -1.45，95%CI（-2.26，-0.64），P=0.000 5]（图 8）。
图8
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组CAT比较的Meta分析
2.3.8 SGRQ
共纳入5个RCT [7, 9, 11, 13, 19]，包含364例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，在改善SGRQ方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组明显优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD= -7.05，95%CI（-9.16，-4.94），P＜0.000 01]（图 9）。
图9
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组SGRQ比较的Meta分析
2.3.9 6MWT
共纳入6个RCT [8, 11-13, 15, 19]，包含482例患者。随机效应模型Meta分析结果显示，在改善6MWT方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组明显优于单用布地奈德/福莫特罗组，且差异有统计学意义[MD=32.52，95%CI（16.68，48.37），P＜0.000 01]（图 10）。
图10
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组6MWT比较的Meta分析
2.3.10 不良反应发生率
共纳入3个RCT [10, 14, 19]，包含234例患者。固定效应模型Meta分析结果显示，在不良反应的发生率方面，布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与单用布地奈德/福莫特罗组之间差异无统计学意义[OR=1.77，95%CI（0.79，3.98），P=0.16]（图 11）。
图11
布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵组与布地奈德/福莫特罗组不良反应发生率比较的Meta分析
3 讨论
COPD的主要特点是气流受限，且不完全可逆，呈进行性发展；主要临床表现为咳嗽、咳痰、慢性进行性呼吸困难和气流阻塞，可导致劳动力丧失，生活质量下降 [22, 23]。COPD是一种进行性疾病，即使采用最好的治疗措施，肺功能也仍会随着时间的推移而下降 [24]；目前的治疗措施包括戒烟干预、氧疗、药物治疗、健康教育、肺康复锻炼、机械通气、肺移植及肺减容术等 [25, 26]。药物治疗的目的是缓解症状，提高运动耐受性和生活质量，减缓肺功能下降，预防和治疗急性加重 [27]。控制COPD症状常用的长效支气管扩张剂包括长效β2-激动剂（LABAs）和抗胆碱能药（LAMAs）；症状严重及反复发生急性加重的COPD患者，可在支气管扩张药物治疗的基础上联合吸入糖皮质激素（ICS） [28]。研究显示，联合吸入不同作用机制的支气管扩张剂可增强药物的支气管舒张作用，能有效改善COPD患者呼吸困难症状和肺功能指标 [29]。噻托溴铵是长效的抗胆碱药物，可选择性作用M1、M3受体，对支气管的舒张效应可长达24小时；可有效控制患者的症状，提高患者的肺功能及降低急性发作的次数，已在临床上得到了广泛应用 [30-33]。布地奈德是具有抗炎作用的糖皮质激素，能抑制多种炎症细胞的活性，逆转β2受体下调，从而促进患者病情缓解 [34]。福莫特罗是一种高选择性的长效β2激动剂，可激活气道平滑肌的β2受体，具有扩张支气管的功能，作用时间持续12小时；可改善患者的肺功能，有效减少急救药物的使用及患者症状，提高运动耐受性，改善气道阻塞 [35]。布地奈德与福莫特罗两种药物联合使用可发挥协同作用 [36]。噻托溴铵与布地奈德/福莫特罗联合作用的靶点各不相同，分别与相应受体结合，对支气管的舒张作用持久稳定，加上糖皮质激素的协同作用，使患者的肺部功能和临床指标得到明显改善。其治疗COPD有利于控制临床症状，改善患者肺功能与生活质量，且安全性高 [37]。
本研究通过Meta分析方法对布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵与布地奈德/福莫特罗治疗COPD的有效性和安全性进行了分析，表明布地奈德/福莫特罗联合噻托溴铵可改善患者的FEV1、FVC、FEV1%、FEV1占预测值%、FEV1/FVC、mMRC、CAT、SGRQ及6MWT；而在不良反应发生率方面二者无明显差异。该结果与卓广英等 [5]的研究结果一致，后者显示噻托溴铵联合布地奈德/福莫特罗有利于控制COPD患者的临床症状，改善患者肺功能与生活质量。
本系统评价的局限性：① 大部分研究未提及样本量的估算依据，且均为小样本研究，因而Meta分析的样本量仍可能不足；② 纳入研究中仅6个研究 [12, 14, 15, 18-20]描述了随机方法，所有研究分配隐藏及盲法使用情况均不清楚，可能导致选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚；③ 部分结局指标纳入研究间存在较大异质性，包括各研究随访期长短不一（最短仅1个月，最长12个月），各研究纳入患者的COPD严重程度不一致，但我们未能根据随访时间及疾病分期的不同进一步采取亚组分析，从而可能影响Meta分析结果的可靠性；④ 多数纳入研究均为阳性结果，未能纳入灰色文献，特别是未公开发表的阴性结果研究，可能存在发表偏倚。
综上所述，当前证据显示，在治疗中重度COPD方面，噻托溴铵联合布地奈德/福莫特罗在改善患者的FEV1、FVC、FEV1%、FEV1占预测值%、FEV1/FVC、mMRC、CAT、SGRQ及6MWT方面，较单用布地奈德/福莫特罗效果明显，且不会增加不良反应的发生。受纳入研究质量和数量的限制，本研究结论尚需进一步开展更多大样本、高质量的多中心RCT进行验证。
