目的 評估lt;國家基本藥物目錄gt;(2000年版)中9種調(diào)血脂藥物的療效及安全性,為2002年國家基本藥物目錄的遴選與調(diào)整提供證據(jù).方法 采用衛(wèi)生技術(shù)評估的方法,全面檢索EMBASE、MEDLINE、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫,檢索時間截至2002年8月;同時檢索中國藥物不良反應(yīng)檢測中心和WHO烏普沙拉檢測中心數(shù)據(jù)庫.以藥物的調(diào)脂作用、冠心病的預(yù)防作用以及毒副作用為評價指標(biāo)納入相關(guān)文獻(xiàn),科學(xué)、客觀、真實(shí)的評價納入文獻(xiàn)并進(jìn)行分析、比較,為每個品種的評價和品種間的相互比較提供依據(jù).結(jié)果 相互比較藥物調(diào)脂作用的研究結(jié)果顯示,他汀類藥物的等效劑量(LDL-C降低25%)為:阿托伐他汀10 mg/d,辛伐他汀20 mg/d,普伐他汀40 mg/d,洛伐他汀40 mg/d,西立伐他汀0.3 mg/d,氟伐他汀80 mg/d;現(xiàn)有證據(jù)尚不能對吉非貝齊與非諾貝特比較,阿西莫司與他汀或貝特比較做出判斷.調(diào)脂藥物對冠心病一、二級預(yù)防的研究結(jié)果顯示,普伐他汀和洛伐他汀對冠心病一級預(yù)防有效,長期應(yīng)用能減少用藥者心血管疾病的發(fā)生率;吉非貝齊一級預(yù)防雖降低心血管的死亡率,但不降低總死亡率;二級預(yù)防的研究中被證明有效的藥物是:普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、吉非貝齊和非諾貝特.多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)及英、美等國政府不良反應(yīng)監(jiān)測中心的數(shù)據(jù)均提示他汀類藥物的安全性與耐受性較好,不良反應(yīng)發(fā)生率較低.橫紋肌溶解作為他汀類藥物罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng),屬于一種偶發(fā)性疾病.綜合現(xiàn)有數(shù)據(jù),橫紋肌溶解發(fā)生率西立伐他汀最高,普伐他汀與氟伐他汀較低,辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于兩者之間.世界范圍內(nèi)非諾貝特的不良反應(yīng)事件報道明顯少于吉非貝齊.結(jié)論 依據(jù)現(xiàn)有結(jié)果,9種調(diào)血脂藥物中療效確切、安全、證據(jù)質(zhì)量高、應(yīng)用廣泛的有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀.現(xiàn)有證據(jù)表明,療效較好、較安全,但尚需更多證據(jù)支持的有阿托伐他汀、氟伐他汀、非諾貝特;安全性不如同類藥物或研究證據(jù)太少的是西立伐他汀、吉非貝齊、阿西莫司.
目的：研究羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑辛伐他汀治療慢性腎功能不全的臨床療效。方法：選擇慢性腎功能衰竭患者共40例，隨機(jī)分成兩組，在原有基礎(chǔ)治療上治療組20例患者予以辛伐他汀治療，對照組20例單純以基礎(chǔ)治療，在24周時監(jiān)測TC、TG、24 h尿蛋白、Scr、BUN、C-反應(yīng)蛋白的值。結(jié)果：與治療前相比，兩組TC、TG、24 h尿蛋白、Scr、BUN、C-反應(yīng)蛋白均明顯下降，與對照組相比，治療組血脂有顯著下降（P＜0.01）而且24h尿蛋白、Scr、BUN、C-反應(yīng)蛋白均明顯下降(P＜0.05)。結(jié)論：辛伐他汀能降低蛋白尿，延緩慢性腎功能不全的進(jìn)展
目的 觀察辛伐他汀對野百合堿致肺動脈高壓大鼠的肺循環(huán)血流動力學(xué)和肺小動脈重構(gòu)的作用, 以及對肺組織血紅素加氧酶1( HO-1) 表達(dá)的影響。方法 52 只SD 大鼠隨機(jī)分為五組:正常對照組、辛伐他汀對照組、肺動脈高壓模型組、辛伐他汀治療組和血紅素加氧酶抑制劑( ZnPP)組。右心導(dǎo)管測定肺動脈平均壓( mPAP) 、右心室收縮壓( RVSP) 。以右心室/ ( 左心室+ 室間隔) 的質(zhì)量比( RVHI) 作為評價右心室肥厚的指標(biāo)。病理圖像分析系統(tǒng)測定并計(jì)算動脈管壁面積百分比和動脈管壁直徑百分比以評價肺血管重構(gòu)嚴(yán)重程度。免疫組化方法觀察HO-1 在大鼠肺組織中表達(dá)部位, 通過免疫印跡法半定量測定肺組織HO-1 蛋白表達(dá)水平。結(jié)果 與模型組比較, 辛伐他汀治療組mPAP、RVHI 顯著降低[ ( 35. 63 ±5. 10) mmHg 比( 65. 78 ±15. 51) mm Hg, 0. 33 ±0. 05 比0. 53 ±0. 06, P lt;0. 05] 。辛伐他汀治療減輕了肺血管重構(gòu), 動脈管壁面積百分比和動脈管壁直徑百分比分別為( 50. 78 ±9. 03) % 和( 43. 75 ±4. 23) % , 較模型組明顯降低[ ( 65. 92 ±7. 19) % , ( 52. 00 ±5. 35) % ] 。免疫組化顯示在肺動脈高壓模型組, HO-1 主要在肺泡巨噬細(xì)胞中呈陽性表達(dá)。在辛伐他汀治療組, HO-1 表達(dá)明顯增高, 尤其在血管平滑肌細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞呈強(qiáng)陽性表達(dá)。HO-1 的抑制劑ZnPP部分抑制辛伐他汀對PH 大鼠的作用, 其mPAP 為( 52. 88 ±17. 45) mmHg, 動脈管壁面積% 為( 50. 78 ±9. 03) % , 動脈管壁直徑百分比為( 52. 00 ±5. 35) 百分比。結(jié)論 辛伐他汀減輕野百合堿誘導(dǎo)大鼠的肺動脈高壓, 抑制肺血管重構(gòu)改變, 其作用機(jī)制與增加HO-1 表達(dá)有關(guān)。
目的 探討辛伐他汀對COPD 急性加重期( AECOPD) 患者誘導(dǎo)痰血管內(nèi)皮生長因子( VEGF) 水平和肺功能的影響。方法 選擇2007 年5 月至2008 年11 月住院的58 例AECOPD 患者,隨機(jī)分常規(guī)組( 30 例) 和他汀組( 28 例) 。常規(guī)組按照診療常規(guī)予以AECOPD 常規(guī)治療, 他汀組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀治療。兩組均于入院第1 d 和治療1 周后行肺功能檢查, 并收集誘導(dǎo)痰,采用ELIAS方法測定血清和誘導(dǎo)痰上清VEGF 的含量。結(jié)果 治療前兩組肺功能( FEV1% pred 和FEV1 /FVC) 、誘導(dǎo)痰VEGF水平無顯著差異( P gt; 0. 05) 。常規(guī)組治療1 周后與治療前比各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化( P gt;0. 05) 。他汀組治療1 周后FEV1% pred 和FEV1 /FVC 均較治療前顯著升高( P 均lt;0. 01) , 且顯著高于常規(guī)組( P 均lt;0. 01) ; 誘導(dǎo)痰VEGF 的水平較治療前及常規(guī)組顯著升高( P 均lt;0. 05) , 但血清VEGF 的水平兩組及兩組治療前后無顯著差異( P 均lt; 0. 05) 。治療1 周后誘導(dǎo)痰VEGF水平與FEV1% pred 和FEV1 /FVC 呈正相關(guān)( r = 0. 430, P lt; 0. 05; r = 0. 388, P lt; 0. 05) 。結(jié)論 辛伐他汀可改善AECOPD 患者肺功能, 并提高AECOPD患者誘導(dǎo)痰VEGF 的水平。肺功能的改善可能與肺內(nèi)VEGF水平的恢復(fù)有關(guān)。
目的 觀察聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀和阿司匹林對野百合堿誘導(dǎo)大鼠肺循環(huán)血流動力學(xué)和肺小動脈重構(gòu)的作用。方法 60 只Sprague-Dawley 大鼠隨機(jī)分為5 組: 對照組、肺動脈高壓組、辛伐他汀組、阿司匹林組和聯(lián)合用藥組。野百合堿( 60 mg/kg) 皮下注射后第1 d 至第28 d, 分別給予辛伐他汀( 2 mg/kg) 、阿司匹林( 1 mg/kg) 或兩藥聯(lián)合每日1 次灌胃。右心導(dǎo)管測定肺動脈平均壓( mPAP) , 以右心室/ ( 左心室+ 室間隔) 比值作為評價右心室肥厚的指標(biāo)( RVHI) 。病理圖像分析系統(tǒng)測定并計(jì)算動脈管壁直徑% 以評價肺血管重構(gòu)嚴(yán)重程度。ELISA 方法測定肺組織勻漿白細(xì)胞介素6( IL-6) 水平。結(jié)果 與肺動脈高壓組比較, 辛伐他汀、阿司匹林均可顯著降低mPAP( 34. 1 ±8. 4) mm Hg、( 38. 3 ±7. 1) mm Hg 比( 48. 4 ±7. 8) mm Hg] , 抑制肺小動脈管壁增厚( P lt; 0. 05) 。與單藥組比較, 聯(lián)合用藥對mPAP、RVHI 和肺小動脈重構(gòu)的抑制作用更顯著, 并且聯(lián)合藥物進(jìn)一步降低了肺組織IL-6 水平和肺動脈周圍炎癥評分( P lt;0. 05) 。結(jié)論 辛伐他汀和阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用對野百合堿誘導(dǎo)肺動脈高壓大鼠的干預(yù)作用優(yōu)于單藥, 其機(jī)制可能與兩藥的協(xié)同抗炎作用有關(guān)。
目的 研究辛伐他汀對低氧條件下大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞膠原生成的影響和機(jī)制。方法 在低氧條件下, 以培養(yǎng)的大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞為模型, 以3H-脯氨酸摻入法測定膠原合成, 觀察不同濃度辛伐他汀對大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞膠原合成的影響, 同時測定平滑肌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子β1 ( TGF-β1 ) mRNA 的表達(dá)及培養(yǎng)液中超氧化物歧化酶活性、丙二醛的含量, 比較分析加入不同劑量辛伐他汀后上述指標(biāo)的變化和相互關(guān)系。結(jié)果 低氧組的平滑肌細(xì)胞3H-脯氨酸摻入量顯著高于常氧組( P lt;0. 01) , 不同劑量辛伐他汀組的平滑肌細(xì)胞3H-脯氨酸摻入量顯著低于低氧組, 但仍高于常氧組; 低氧組TGF-β1 mRNA 的表達(dá)明顯高于常氧組( P lt;0. 01) , 辛伐他汀呈劑量依賴性抑制缺氧刺激的TGF-β1 mRNA 表達(dá), 其中辛伐他汀( 10 - 6 mol /L) 組中TGFβ1 mRNA 表達(dá)抑制了55% ( P lt; 0. 01) , 辛伐他汀( 10 - 5 mol /L) 組則抑制了70% ( P lt;0. 01) 。與常氧組相比, 低氧組超氧化物歧化酶活性顯著降低( P lt;0. 01) , 而過氧化產(chǎn)物丙二醛顯著升高( P lt;0. 01) 。辛伐他汀呈劑量依賴性地提高超氧化物歧化酶活性, 抑制過氧化產(chǎn)物丙二醛的產(chǎn)生。結(jié)論 辛伐他汀對缺氧條件下血管平滑肌細(xì)胞膠原合成具有抑制作用, 并呈劑量依賴關(guān)系, 其作用可能與抑制氧化應(yīng)激及TGF-β1 表達(dá)有關(guān)。
目的 既往研究表明辛伐他汀具有促成骨作用，現(xiàn)探討辛伐他汀對幼鼠骨小梁中骨形成相關(guān)因子表達(dá)以及BMSCs 成骨分化的影響。 方法 40 只1 周齡雄性SD 大鼠，體重17.5 ～ 19.5 g，隨機(jī)分為2 組，每組20 只。實(shí)驗(yàn)組于大鼠頸部皮下注射辛伐他汀注射液[5 mg/（kg·d）]，對照組同法注射等劑量生理鹽水。于注射后1、3 周，兩組分別脫頸處死10 只大鼠，采用免疫組織化學(xué)染色檢測脛骨上端骨小梁BMP-2、基質(zhì)金屬蛋白酶13（matrix metalloproteinase 13，MMP-13）、VEGF 的表達(dá)情況。注射后1、3 周，兩組分別取大鼠雙側(cè)股骨，采用全骨髓培養(yǎng)法體外分離培養(yǎng)BMSCs，取第1 代BMSCs 成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)，培養(yǎng)后14 d 行ALP 染色，培養(yǎng)后21 d 采用實(shí)時熒光定量PCR 檢測BMP-2、Runx2、Osterix、Msx2、Dlx3、Dlx5 mRNA 的表達(dá)，培養(yǎng)后28 d 行von Kossa 染色。 結(jié)果 免疫組織化學(xué)染色示注射后1、3 周兩組脛骨上端骨小梁BMP-2、MMP-13、VEGF 表達(dá)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt; 0.05）。成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)14 d，注射后1、3 周兩組ALP染色陽性細(xì)胞百分比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt; 0.05）；成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)21 d，實(shí)時熒光定量PCR 檢測示注射后1、3 周兩組BMP-2、Runx2、Osterix、Dlx3、Dlx5、Msx2 mRNA 表達(dá)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt; 0.05）；成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)28 d，注射后1、3 周兩組鈣結(jié)節(jié)單位面積比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt; 0.05）。 結(jié)論 皮下注射辛伐他汀5 mg/（kg·d）后1、3 周對幼鼠骨小梁中骨形成相關(guān)因子表達(dá)以及BMSCs 成骨分化無明顯影響。
目的 為尋找一種理想的骨缺損修復(fù)材料，以聚乳酸為載體復(fù)合辛伐他汀，觀察其修復(fù)兔橈骨極限骨缺損的效果，初步探討其促進(jìn)成骨的方式。 方法 取4 月齡雄性新西蘭大白兔12 只，體重2.3 ～ 2.8 kg，制備兔雙側(cè)橈骨22 mm 骨缺損模型。隨機(jī)分為4 組（n=3），每組自身左右側(cè)對照。A、B、C 組左側(cè)（實(shí)驗(yàn)側(cè)）分別植入辛伐他汀含量為50、100、200 mg 的復(fù)合棒（以250 mg 聚乳酸復(fù)合），右側(cè)（對照側(cè)）單純植入250 mg 聚乳酸棒；D 組左側(cè)（實(shí)驗(yàn)側(cè)）自體骨移植，右側(cè)（對照側(cè)）曠置。分別在術(shù)后8、16 周行X 線檢查評分及像素值測定；術(shù)后16 周處死取材，CT 掃描并計(jì)算新骨形成體積百分比，micro-CT掃描后切片組織學(xué)觀察。 結(jié)果 X線片示術(shù)后8 周各組實(shí)驗(yàn)側(cè)有較多云霧狀骨痂，斷端模糊；16 周骨皮質(zhì)連續(xù)，髓腔再通。對照側(cè)骨皮質(zhì)均不連續(xù)，斷端硬化。術(shù)后8、16 周各組實(shí)驗(yàn)側(cè)X 線評分和像素值及CT 掃描所測新骨形成體積百分比均明顯高于對照側(cè)（P lt; 0.05）。其中X 線評分示術(shù)后8 周C、D 組實(shí)驗(yàn)側(cè)明顯高于A、B 組（P lt; 0.05），16 周B、D 組實(shí)驗(yàn)側(cè)明顯高于A、C 組（P lt; 0.05）。X 線像素值示術(shù)后8 周B 組實(shí)驗(yàn)側(cè)大于A、C、D 組（P lt; 0.05）。CT 掃描所測新骨形成體積百分比示B、D 組實(shí)驗(yàn)側(cè)明顯大于A、C 組（P lt; 0.05），D 組大于B 組（P lt; 0.05）。micro-CT 掃描顯示術(shù)后16 周B 組實(shí)驗(yàn)側(cè)完全愈合，骨髓腔再通，骨皮質(zhì)連續(xù)；對照側(cè)雖有新骨形成，但形狀不規(guī)則，髓腔未通，骨皮質(zhì)不連續(xù)。組織學(xué)觀察顯示各組實(shí)驗(yàn)側(cè)完全愈合，骨皮質(zhì)連續(xù)，髓腔再通，成骨多為軟骨內(nèi)成骨；對照側(cè)重塑效果差，愈合不良。 結(jié)論 局部植入辛伐他汀可促進(jìn)兔橈骨極限骨缺損的修復(fù)，100 mg 劑量修復(fù)骨缺損愈合效果最好。
目的 通過觀察辛伐他汀對鈦顆粒刺激人外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）而釋放TNF-α 及單核細(xì)胞趨化蛋白 1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）的影響，分析該過程中p42/p44 激酶磷酸化的情況，評價辛伐他汀在防治人工關(guān)節(jié)無菌性松動中的作用。 方法 取成年健康志愿者外周血45 mL，分層梯度離心法分離獲得PBMC，制成密度為5 × 108 個/mL 的細(xì)胞懸液，根據(jù)培養(yǎng)液不同分成5 組。A 組：加入3 mLRPMI-1640 培養(yǎng)液及1 mL 0.01% 鈦顆粒懸液；B、C、D、E 組：同A 組試劑外，分別加入2 mL 濃度為1 × 10-5、1 × 10-6、1 × 10-7 mmol/L 辛伐他汀和20 μmol/L U0126。取培養(yǎng)24 h 后上清液檢測TNF-α 及MCP-1 含量。取培養(yǎng)2 h 后PBMC，按A ～ E 組分組方法分別用不同培養(yǎng)液預(yù)處理60 min，鈦顆粒分別刺激培養(yǎng)30、60 min，采用Western blot 檢測細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2）的表達(dá)水平。 結(jié)果 A、B、C、D、E 組TNF-α 含量分別為1.115 5 ± 0.243 6、0.693 6 ± 0.354 3、0.695 7 ± 0.387 3、0.716 4 ± 0.478 9、0.263 5 ± 0.101 6；MCP-1 分別為1.421 0 ± 0.105 3、0.915 1 ± 0.411 3、1.003 5 ± 0.464 2、1.102 0 ± 0.353 9、0.271 3 ± 0.145 1。A 組 TNF-α 及 MCP-1 含量明顯高于其他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.05）；E 組與B、C、D 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.05），B 組與C、D 組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.05），C、D 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P gt; 0.05）。Western blot 檢測顯示鈦顆粒刺激培養(yǎng)30、60 min 各組均見ERK1/2 表達(dá)；刺激培養(yǎng)30 min 時A、B、C、D、E 組ERK1/2 含量較低；60 min 時A、B、C、D、E 組ERK1/2 含量分別為1.612 1 ± 0.068 2、1.078 1 ± 0.072 8、1.268 7 ± 0.223 1、1.439 7 ± 0.180 1、0.732 0 ± 0.110 4，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.05）。 結(jié)論 ERK1/2 通路是磨屑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞生成TNF-α 和MCP-1 的主要通路，辛伐他汀可抑制此通路，進(jìn)而有效防止關(guān)節(jié)磨屑誘導(dǎo)的人工關(guān)節(jié)松動。
目的 研究局部植入辛伐他汀對兔顱骨極限骨缺損的修復(fù)作用及對血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）歸巢的影響，探討辛伐他汀促進(jìn)骨缺損修復(fù)的作用機(jī)制。 方法 將辛伐他汀50 mg 加聚乳酸200 mg 以及單純聚乳酸200 mg 分別溶解于1 mL 丙酮，制備辛伐他汀- 聚乳酸復(fù)合材料及單純聚乳酸材料。取2 只雄性新西蘭大白兔骨髓以體外貼壁法培養(yǎng)EPCs，將第3 代EPCs 制備為2 × 106 個/mL 細(xì)胞懸液，采用性別錯配移植，經(jīng)耳緣靜脈移植至12 只雌性新西蘭大白兔，每只兔各2 mL。移植3 d 后于12 只雌性兔顱骨制備直徑15 mm 的骨缺損，分別將辛伐他汀- 聚乳酸復(fù)合材料（實(shí)驗(yàn)組，n=6）及單純聚乳酸材料（對照組，n=6）植入骨缺損部位。術(shù)后觀察兔一般情況，于8 周后行大體觀察并攝X 線片檢測顱骨缺損修復(fù)情況；采用血管明膠墨汁灌注染色、熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測血管生成及EPCs 歸巢情況。 結(jié)果 兩組實(shí)驗(yàn)動物均存活至實(shí)驗(yàn)完成。術(shù)后8 周實(shí)驗(yàn)組骨缺損處有質(zhì)硬組織生成，X 線片示不規(guī)則高密度影，組織學(xué)觀察見新骨組織，F(xiàn)ISH 檢測血管數(shù)量較多，血管壁可見移植的含Y 染色體的陽性細(xì)胞。對照組骨缺損處僅纖維結(jié)締組織覆蓋，X 線片示低密度軟組織影，組織學(xué)觀察未見新骨形成，且僅在移植物周邊見少量血管，F(xiàn)ISH 檢測未見含Y 染色體的陽性細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)組及對照組新骨形成百分比分別為91.63% ± 4.07% 及59.45% ± 5.43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P lt; 0.05）。 結(jié)論 局部植入辛伐他汀可以促進(jìn)骨缺損修復(fù)，其作用機(jī)制與其動員EPCs 歸巢至骨缺損部位、促進(jìn)血管生成及最終促進(jìn)骨形成有關(guān)。